Page 61 - 《中国药房》2024年24期

表1 国内外关于利伐沙班群体药代动力学模型的研究
患者群体 第一作者和发表年份（国家） 样本量/例 单/多中心 年龄[M（范围）]/岁 协变量 模型
） ×（
） ×e
非瓣膜性房颤患者 Esmaeili 2022 （伊朗） 69 单中心 64（36～86） Child-Pugh评分（CTPi）、肌酐清除率（CLCri） （CL/F）i＝3.7×（ CLCri 0.89 CTPi -1.76 ηiCL/F
[10]
62.3
5.7
）
[11]
Liu 2022 （中国） 256 单中心 68（28～96） eGFR CL/F＝5.03×（ eGFR 0.53
80
Zhang 2022 （中国） 263 多中心 69（23～90） 肌酐清除率（CrCl）、TBIL、基因型 CL/F＝[5.72×e （CrCl-76.1）×0.005 86 ×e - （TBIL-14）×0.014 4 ×（1+rs09×0.476）]×Exp（η1）
[3]
急性冠脉综合征患者 Xu 2012 （美国） 1 840 单中心 57（24～87） 年龄（Age）、SCR CL/F＝6.48×[1－0.001 12×（Age－57）－0.151×（SCR－0.95）]
[12]
V/F＝57.9×[1+0.008 33×（LBW－60.7）－0.007 07×（Age－57）]
）
静脉血栓患者 Li 2024 （中国） 217 单中心 82（72～87） eGFR CL/F＝5.72×（ eGFR 1.78
[13]
75.8
极端体重患者 Speed 2020 （英国） 190 单中心 67（19～96） 肌酐清除率（CRCL） CL/F＝5.57×（CRCL×LBW/55） ；V/F＝59.4×（LBW/55） 0.519
0.446
[14]
M：中位数；CL：清除率；F：生物利用度；eGFR：肾小球滤过率；rs09：基因型rs09；TBIL：总胆红素；SCR：血清肌酐；LBW：去脂体重。
表2 纳入模型的药代动力学参数 表3 利伐沙班 Css在不同给药方案下达到非瓣膜性房
非瓣膜性房颤 [11] 静脉血栓 [13] 颤患者目标浓度范围的PTA值
药代动力学参数
数值 RSE/% 数值 RSE/% eGFR/ 给药方案 不同目标浓度范围（ng/mL）内的PTA/%
K a/h －1 0.617 － 0.617 － （mL/min） 给药频次 单次剂量/mg 12～137 3～153 0～20 ＞20～40 ＞40～80 ＞80～160
F/% 80～100 － 80～100 － 0～30 qd 5 86.43 88.37 0 35.10 36.53 18.06
V[M（95％CI）]/L 40.30（35.50～46.60） 7.0 45.41（40.29～51.54） 6.28 10 64.56 69.37 0 0 34.50 36.54
CL[M（95％CI）]/（L/h） 5.04（4.56～5.57） 5.0 4.79（5.19～6.27） 4.79 15 43.38 50.16 0 0 4.85 48.14
RSE：相对标准误差；－：文献未提供。 20 24.15 32.43 0 0 0 35.33
由表 2 可见，Ka设定为固定常数 0.617，每天 1 次给 25 6.54 14.53 0 0 0 18.24
30 0.54 3.00 0 0 0 4.94
药间隔时间设定为固定参数 24 h，每天 2 次给药间隔时 bid 5 47.11 55.15 0 0 0.26 57.85
间设定为固定参数 12 h。本研究假设模型参数 CL、V 10 0 0.03 0 0 0 0.25
均服从均匀分布，F 服从 80%～100% 的均匀分布，协变 15 0 0 0 0 0 0
＞30～60 qd 5 88.49 100 72.31 27.69 0 0
量 eGFR 服从 0～30、＞30～60、＞60～90、＞90～120 10 100 100 1.94 69.92 28.10 0
mL/min 的均匀分布。 15 100 100 0 22.05 74.90 3.04
20 100 100 0 1.94 70.35 27.71
2.2.2 非瓣膜性房颤患者的蒙特卡罗模拟结果
25 97.92 99.87 0 0 45.29 54.71
本研究设定非瓣膜性房颤患者利伐沙班给药方案 30 86.60 94.71 0 0 22.38 74.65
为：每次 5、10、15、20、25、30 mg，每天 1 次与每次 5、10、 bid 5 100 100 0 0 84.36 15.64
10 58.24 77.31 0 0 0 84.18
15 mg，每天2次；目标浓度范围分别为12～137、3～153
15 0.31 5.61 0 0 0 10.84
ng/mL，共设定 4 段分段区间参考范围：0～20、＞20～ ＞60～90 qd 5 5.40 100 100 0 0 0
10 90.59 100 77.24 22.76 0 0
40、＞40～80、＞80～160 ng/mL。各给药方案分别运行
15 100 100 18.31 80.56 1.13 0
模拟20 000次，其蒙特卡罗模拟结果详见表3。 20 100 100 1.31 76.00 22.69 0
表3结果显示，针对eGFR为0～30 mL/min的患者， 25 100 100 0 43.40 56.60 0
30 100 100 0 18.12 80.79 1.09
利伐沙班最佳给药方案是每次 5 mg，每天 1 次，此时 Css
bid 5 100 100 0 30.55 69.45 0
预测值在目标浓度 12～137 ng/mL 的 PTA 为 86.43%，在 10 100 100 0 0 30.43 69.57
目标浓度 3～153 ng/mL 的 PTA 为 88.37%。针对 eGFR 15 66.46 90.02 0 0 0 95.42
＞90～120 qd 5 0 97.72 100 0 0 0
为＞30～60 mL/min 的患者，利伐沙班最佳给药方案是 10 19.85 100 100 0 0 0
每次 10～20 mg，每天 1 次或每次 5 mg，每天 2 次，此时 15 78.49 100 91.17 8.83 0 0
Css预测值均在目标浓度范围内；但其中利伐沙班每次 20 97.69 100 52.52 47.48 0 0
25 100 100 21.59 78.02 0.39 0
10 mg，每天 1 次的 Css预测值在＞20～40 ng/mL 分段区 30 100 100 6.58 84.82 8.60 0
间的 PTA 为 69.92%，说明总体谷浓度偏低。针对 eGFR bid 5 100 100 0 98.11 1.89 0
10 100 100 0 0 98.01 1.99
为＞60～90 mL/min 的患者，利伐沙班最佳给药方案是
15 100 100 0 0 8.22 91.78
每次15～30 mg，每天1次或每次5～10 mg，每天2次，此
qd：每天1次；bid：每天2次。
时Css预测值均在目标浓度范围内；但其中利伐沙班每次 或每次 5～15 mg，每天 2 次，此时 Css预测值均在目标浓
15 或 20 mg，每天 1 次的 Css预测值在＞20～40 ng/mL 分 度范围内；但其中利伐沙班每次25或30 mg，每天1次与
段区间的 PTA 分别为 80.56% 和 76.00%，说明总体谷浓 每次5 mg，每天2次的Css预测值在＞20～40 ng/mL分段
度偏低；而利伐沙班每次 10 mg，每天 2 次的 Css预测值 区间的PTA分别为78.02%、84.82%和98.11%，说明总体
在＞80～160 ng/mL 分段区间的 PTA 为 69.57%，说明总 谷浓度偏低；而利伐沙班每次15 mg，每天2次的Css预测
体谷浓度偏高。针对 eGFR 为＞90～120 mL/min 的患 值在＞80～160 ng/mL 分段区间的 PTA 为 91.78%，说明
者，利伐沙班最佳给药方案是每次25～30 mg，每天1次 总体谷浓度偏高。

中国药房 2024年第35卷第24期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 24 · 3019 ·