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药物在肺泡上皮细胞的黏附性，延长药物肺部滞留时                             体脂质到固体基质中，有效解决了 SLNs 因坚固结晶结
          间，促进药物通过黏膜层，增强药物的抗炎活性，并在巨                           构而导致的载药能力受限问题。与传统的药物载体相
          噬细胞或恶性肿瘤细胞中产生更显著的内化作用，在肺                            比，亚微米级的NLCs具有良好的雾化性能，吸入后使中
                                                    [2]
          部疾病的治疗中具有极大的应用潜力 。Yao 等 通过                          药活性成分在肺深部沉积，并延长其在肺黏膜上的黏附
                                           [12]
          离子相互作用制备了 CS 包被 Qu 的 NPs（Qu/CS-NPs），                时间  [20―22] 。在肺癌治疗中，NLCs 能够针对多药耐药相
          用于肺部给药治疗肺纤维化。体外表征结果显示，Qu/                           关蛋白1和B细胞淋巴瘤2蛋白过表达所导致的P-糖蛋
                                                                                                  [18]
          CS-NPs的Zeta电位大于30 mV，具有良好的稳定性和黏                     白（P-glycoprotein，P-gp）外排和耐药问题 。Kaur 等         [3]
          附性；同时，相较于吸入游离 Qu，吸入 Qu/CS-NPs 后增                    采用乳化超声法制备了负载PTX的NLCs。表征结果显
          加了Qu的肺部沉积率，从而增强了Qu的抗氧化活性和                           示，在表面活性剂的作用下，负载PTX的NLCs具有良好
          抗炎活性，有效缓解了肺纤维化所带来的氧化应激                              的多分散性指数。细胞摄取实验结果显示，与PTX溶液
          损伤。                                                 相比，负载 PTX 的 NLCs 的表面疏水性可使细胞对药物
          2.2 基于脂质的中药活性成分可吸入纳米给药系统                            的摄取率增加；此外，大鼠吸入负载 PTX 的 NLCs 后，
              脂质纳米粒（lipid nanoparticles，LNPs）作为由脂质            PTX 在肺部的含量最高，这可能是由于负载 PTX 的
          构成的小型人工球形组装体，因其低毒性而在纳米载体                            NLCs可在肺部滞留以及PTX是从NLCs中缓慢释放的。
                    [13]
          中备受青睐 。因此，LNPs 的相关制剂在静脉、口服和                         尽管 NLCs 作为药物递送载体展现出了巨大的潜力，但
          吸入给药研究中一直占据核心地位，特别是在吸入给药                            目前其在临床前和临床研究方面的数据仍然相对匮乏。
          方面，LNPs能显著提升药物的黏膜渗透性，从而更好地                          因此，在严格遵守伦理准则的前提下，开展进一步的临
                              [14]
          靶向作用于肺深部组织 。                                        床试验对于全面评估NLCs的安全性和有效性具有重要
          2.2.1 脂质体                                           意义。
              脂质体是最早出现的LNPs，由磷脂、胆固醇和表面                        2.3 基于靶向配体的中药活性成分可吸入纳米给药
          活性剂制备而成，具有与肺表面活性物质相似的特性，                            系统
          吸入后可在体内获得较好的非免疫原性、可生物降解性                                现已开发的靶向配体包括受体、肽、蛋白质和外泌
                                 [16]
                      [15]
          和生物相容性 。Zhang 等 采用薄膜水化法制备了姜                         体等，因其可与癌细胞表面过表达的受体相结合，增强
          黄素可吸入脂质体，用于肺癌的治疗。体外实验结果显                            所 载 药 物 的 抗 肿 瘤 活 性 ，而 被 广 泛 应 用 于 纳 米 技
          示，相较于游离姜黄素，肿瘤细胞对姜黄素可吸入脂质                            术中  [23—24] 。
          体的摄取量增加，姜黄素的促凋亡作用得以显著提升；                            2.3.1 靶向叶酸受体
          与吸入游离姜黄素和吉西他滨相比，姜黄素可吸入脂质                                叶酸受体（folate receptor，FR）是一种具有高亲和力
          体在荷瘤大鼠肺肿瘤部位发挥了更好的抗氧化、抗炎和                            的叶酸结合蛋白，其特点是在肿瘤细胞中过表达，而在
          抗增殖作用。                                              正常细胞中几乎不表达。其中，FR-α是一种膜相关形式
                                                                                                           [23]
          2.2.2 固体脂质纳米粒                                       的FR，可与叶酸衍生物结合，从而实现细胞内化作用 ，
                                                                                                       [24]
              固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLNs）是        这为肿瘤的靶向治疗开辟了新途径。Rosière 等 通过
          含有磷脂和表面活性剂的脂质体和乳质体的混合物，相                            在 CS 衍生物的多糖骨架上引入叶酸，制备了包载 PTX
          对于其他 LNPs，SLNs 能够在长时间储存后保持稳定，                       的可吸入SLNs。体外细胞实验结果显示，将CS衍生物
          能提高药物在肺部的溶解度和渗透性，且不会刺激气道                            的多糖骨架与 SLNs 表面偶联，可有效解决药物难以穿
          产生明显的炎症反应 。此外，一些 SLNs 制剂能在肺                         透肺表面黏液的问题；同时，FR的引入显著提高了包载
                             [17]
          部保持完整形态，延长药物在肺部的滞留时间 。Yang                          PTX的SLNs的组织渗透能力和肺癌细胞对药物的摄取
                                                  [18]
          等 将阿法替尼负载于SLNs中，然后将这些NPs和PTX                        率；此外，包载 PTX 的 SLNs 在正常组织中的分布较少，
            [19]
                                                                                                  [25]
          共同负载于多孔微球中，所得制剂经吸入给药用于治疗                            显示出其具有较高的生物安全性。Zhu等 采用超声分
          非小细胞肺癌。体外细胞实验结果显示，该制剂对非小                            散技术制备了叶酸偶联多烯紫杉醇的脂质体，并用于肺
          细胞肺癌细胞增殖具有较好的抑制作用；体内组织分布                            癌的吸入治疗。结果显示，在脂质载体的作用下，肿瘤
          实验结果显示，荷瘤大鼠吸入该制剂后，PTX 在肺部表                          细胞通过胞饮作用增加了药物的摄取量，从而促进肿瘤
          现出较高的浓度，且PTX在其他器官没有分布。由此可                           细胞的凋亡；与单纯多烯紫杉醇吸入给药比较，FR的加
          知，经过该纳米给药系统的有效递送，提高了肿瘤对                             载使多烯紫杉醇吸入后的肺靶向性增强。
          PTX的敏感性，大大增强了PTX的肿瘤抑制作用。                            2.3.2 靶向转铁蛋白受体
          2.2.3 纳米结构脂质载体                                          乳铁蛋白（lactoferrin，LF）属于转铁蛋白（transfer‐
              纳 米 结 构 脂 质 载 体（nanostructured  lipid  carriers，  rin，TF）家族，是一种跨膜蛋白，在大多数正常细胞中表
          NLCs）作为第二代 SLNs，通过引入如油酸、蓖麻油等液                       达较低，而在多种肿瘤细胞中过表达。其可通过受体介


          · 2956 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 23                            中国药房  2024年第35卷第23期
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