Page 96 - 《中国药房》2024年22期
P. 96

[4―5]
          和体力活动减少） 。目前，肌少症的治疗策略主要为                            来源于 UK Biobank，样本量为 335 349 例。以上样本均
          非药物干预（如生活方式管理、体育锻炼），以及摄入足                           为欧洲人群。GWAS数据来源及特点详见表1。
                          [6]
          够的热量和蛋白质 ，但大多数患者无法坚持执行，导致                                      表1 GWAS数据来源及特点
          干预效果有限。                                             暴露因素/  数据来源   GWAS的ID号    种族  总样本量/例  SNP位点  公布年份
                                                              结局变量                      范围         数量/个
              二甲双胍被广泛应用于 2 型糖尿病患者，其主要通
                                                              二甲双胍   UK Biobank  ukb-b-14609  欧洲  462 933    9 851 867  2018年
          过提高胰岛素的敏感性、抑制肠道吸收葡萄糖和减少肝                            低握力    EWGSOP  ebi-a-GCST90007526  欧洲  256 523  9 336 415  2021年
                                   [7]
          葡萄糖的产生来改善高血糖 。据报道，二甲双胍对治                            右腿LBM  UK Biobank  ukb-a-276  欧洲  331 285  10 894 596  2017年
                                                              左腿LBM  UK Biobank  ukb-a-280  欧洲  331 258  10 894 596  2017年
          疗肌少症有积极作用          [8―9] ；但也有其他研究表明二甲双              右臂LBM  UK Biobank  ukb-a-284  欧洲  331 221  10 894 596  2017年
          胍对此无效     [10―11] ，甚至可引起肌肉萎缩     [12―13] 。因此，二甲     左臂LBM  UK Biobank  ukb-a-288  欧洲  331 159  10 894 596  2017年
                                                              步行速度   UK Biobank  ukb-a-513  欧洲  335 349  10 894 596  2017年
          双胍对肌少症是积极还是消极作用尚不清楚，需要一种
                                                              1.3 IV的选择
          更有效的方法来评估其关联，进而为临床用药提供更有
                                                                  在进行 MR 研究时，IV 的独立遗传变异需要满足 3
          效的指导和建议。
                                                              个重要假设：首先，IV与暴露因素密切相关；其次，IV与
              孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）是一
                                                              混杂因素相互独立；最后，IV 与结局无直接关联。本研
          种流行病学研究方法，其通过使用遗传变异作为暴露因
                                                              究依托GWAS 数据库中9 851 867个与二甲双胍相关的
          素的工具变量（instrumental variable，IV）来评估暴露-结
                                                              SNP位点，根据MR分析的常规参数筛选有效的SNP位
          局之间的因果关系。MR可避免传统观察性研究中潜在
                                                                                                           －8
                                                              点作为IV：（1）设定全基因组显著性水平为P＜5×10 ，
                                             [14]
          混杂因素的影响和反向因果关联的可能 ，从而生成相
                                                                                                        [17]
                                                              以筛选与暴露因素二甲双胍强相关的 SNP 位点 ；（2）
          对稳健的因果推论。基于此，本研究使用与二甲双胍治
                                                              设定连锁不平衡参数为 R ＝0.001、遗传距离为 10 000
                                                                                     2
          疗相关的基因变异作为IV，调查二甲双胍与肌少症相关
                                                              kb，以去除遗传学中的连锁不平衡；（3）排除弱 IV，即通
          特征之间的关联，以期为临床合理用药提供参考。
                                                              过计算统计量F值（F＝β /SE ，式中β表示每个SNP位点
                                                                                      2
                                                                                   2
          1 资料与方法
                                                              的遗传效应，SE 表示标准误差），排除 F＜10 的 SNP 位
          1.1 研究设计
                                                              点；（4）排除具有中等等位基因频率的回文 SNP 位点；
              本研究采用两样本 MR 分析方法来探讨二甲双胍                                                                －8
                                                             （5）再次设定全基因组显著性水平为P＜5×10 ，以剔除
          与肌少症相关特征之间的关联。由于暴露因素为二甲                             与结局变量强相关的SNP位点 ；（6）通过Phenoscanner
                                                                                        [18]
          双胍，故本研究选择与二甲双胍强相关的单核苷酸多态                            网站（http：//www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/）排除
          性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点作为 IV。       与饮酒、吸烟、2 型糖尿病、焦虑和抑郁等混杂因素相关
          结局变量选择肌少症相关特征，包括低握力、肌肉质量、                           的SNP位点，使用MR-PRESSO检验筛查SNP位点中的
          步行速度。由于通常无法直接测定肌肉质量，因此需要                            离群值并将其排除，最终获得用于MR分析的IV。
          通过可靠的肌肉质量近似值来估算。目前，瘦体重                              1.4 统计学分析
         （lean body mass，LBM）被认为是肌肉质量的有效衡量                        本研究中所有的统计分析和可视化分析均采用 R
              [15]
          标准 ，故本研究使用四肢 LBM 作为肌肉质量的近                           4.1.2软件的“TwoSampleMR”包进行。本研究采用了3种
          似值。                                                 不同的MR方法：逆方差加权（inverse variance weighting，
          1.2 数据来源                                            IVW）法、加权中位数（weighted median estimator，WME）
              本 MR 研究中使用的原始数据均来自全基因组关                         法和 MR-Egger 回归法。其中，IVW 法为主要的结果分
          联研究（genome-wide association studies，GWAS）相关数        析方法，其他方法为补充分析方法，用于辅助进行因果
          据库。其中，二甲双胍的GWAS数据来源于英国生物样                           推断，以此评估IVW结果的可靠性。若其他方法的因果
          本库（UK Biobank），总样本量为462 933例（包括11 552               效应方向与 IVW 法结果一致，则可认为 MR 分析结果
          个病例和451 381个对照）；低握力的GWAS数据来源于                       可靠  [19―20] 。
          欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on                   本研究采用IVW法和MR-Egger回归法行Cochran’s
                                                     [16]
          Sarcopenia in Older People，EWGSOP）发表的研究 ，总          Q检验，以检验异质性；采用留一法进行敏感性分析，并
          样本量为256 523例（包括48 596个病例和207 927个对                  通过 mr_leaveoneout_plot 函数进行可视化分析；采用
          照）；LBM 的 GWAS 数据全部来自 UK Biobank，四肢                  MR-Egger 截距检验进行多效性分析，当 P＞0.05 时，可
          LBM 样本量分别为左臂 331 159 例、右臂 331 221 例、左               认为不存在多效性。MR 统计效能通过网页 https：//
          腿 331 258 例、右腿 331 285 例；步行速度的 GWAS 数据              shiny.cnsgenomics.com/mRnd/计算。


          · 2794 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 22                            中国药房  2024年第35卷第22期
   91   92   93   94   95   96   97   98   99   100   101