Page 84 - 《中国药房》2024年21期
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4.2  MTRR  rs10380  C＞＞T 基 因 型 与 颅 内 肿 瘤 患 儿
                      sulfur amino acid biosynthetic process
                                                              MTX血药浓度的相关性
                     water-soluble vitamin metabolic process
                                                                  寻找与血药浓度或不良反应相关的SNP，有助于阐
                          cobalamin metabolic process
                                                              明药物反应个体差异发生机制，便于开展基因导向的
                      alpha-amino acid biosynthetic process
                      cellular amino acid biosynthetic process  MTX 个体化治疗，保障患儿的治疗效果和用药安全。
                                                     生物过程     本研究结果未发现 MTRR rs10380 CC 基因型患儿和 CT
                              tetrapyrrole binding   分子功能
                                                              基因型患儿 MTX 血药浓度的 24 h C/D 比值和 42 h C/D
                                vitamin binding
                                                              比值有显著差异，可能与该人群中C/D比值的个体间差
                               cobalamin binding
           oxidoreductase activity，acting on the CH-NH group of donors，  异较大有关。此外，另一研究结果也未发现 MTRR
                           NAD or NADP as acceptor
                                                              rs10380  C＞T 与 ALL 患 儿 的 MTX 血 药 浓 度 有 相 关
            oxidoreductase activity，acting on the CH-NH group of donors
                                                                [14]
                                       0         2.5    5.0    7.5  性 ，表明这一 SNP 位点并非是决定 MTX 血药浓度的
                                          －log 10 P
                                        A. GO功能富集图            关键因素。
                                                              4.3 MTRR rs10380 C＞＞T 基因型与 MTX 不良反应的
                          one carbon pool by folate
                                                      P       相关性
                                                      0.001 5
                         biosynthesis of amino acids  0.001 0     MTX所致的药物不良反应通常使患者用药依从性
                                                      0.000 5
                                                     Counts   下降，导致剂量减小或提前终止治疗，是患者病情进展
                     cysteine and methionine metabolism  2.0
                                                                              [15]
                                                       2.5    或恶化的原因之一 。从基因多态性角度寻找可能与
                                                       3.0
                   glycine，serine and threonine metabolism  3.5  不良反应发生相关的 SNP 位点，有助于临床上 MTX 不
                                                       4.0
                                                              良反应高危人群的筛选，对提升患者的治疗效果和减少
                             antifolate resistance
                                                              不良反应的发生具有重要意义。已有研究发现，使用
                                       0.3   0.4   0.5
                                         Gene Ratio           MTX化疗的肿瘤患者中MTRR rs1801394 A等位基因与
                                       B. KEGG通路富集图           肾毒性 和肝功能受损 的发生显著相关。本研究结果
                                                                    [16]
                                                                                 [17]
                图3 GO功能和KEGG通路富集分析图
                                                              显示，MTRR rs10380 CC 基因型患儿的电解质紊乱发生
          4.1 MTRR rs10380 C＞＞T基因型在颅内肿瘤患儿中的                   率显著高于CT基因型患儿，提示CC基因型可能是颅内
          分布                                                  肿瘤患儿MTX化疗后电解质紊乱发生的危险因素。但
              许多肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用                           这个发现仍需开展大样本、多中心的前瞻性研究来证实。
          的结果，表现出一定的遗传易感性。在叶酸代谢网络                             4.4 MTRR rs10380 C＞＞T基因型与颅内肿瘤患儿预后
          中，多种转运体和代谢酶的编码基因一旦发生多态性                             的相关性
                                                                                                [18]
          变异，可能会导致整个叶酸代谢网络的失衡，进而影响                                SNP也与许多疾病的预后显著相关 。本研究结果
          到 DNA 的合成和 DNA 甲基化过程。这种失衡状态可                        显示，CC基因型患儿肿瘤转移率显著高于CT基因型患
                                            [13]
          能直接关联到多种疾病的发生和发展 。例如，已有                             儿，提示 CC 基因型可能是颅内肿瘤发生转移的危险因
          研究揭示了 MTRR rs10380 T 等位基因与胰腺癌之间的                    素；但二者的复发率没有统计学差异，可能与本研究纳
          潜在联系，提示这一基因多态性可能是胰腺癌的易感                             入的病例数少、随访时间较短有关。
          因素之一 。在作者团队之前的研究中，测得 140 例急                         4.5 rs10380 基因型与 MTRR 表达关系的生物信息学
                  [6]
          性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）          分析
          患儿 MTRR rs10380 CC、CT 和 TT 基因型的分布频率分                    本研究采用生物信息学分析方法对rs10380基因型
                                     [14]
          别 为 78.57%、18.57% 和 2.86% 。 将 本 研 究 测 得 的           与 MTRR 表达关系进行探讨，发现变异 CT 基因型脑组
          MTRR rs10380 在颅内肿瘤患儿中的基因型频率与作者                      织中的 MTRR 基因表达显著高于野生 CC 基因型，发生
          团队之前测得的该位点在 ALL 患儿中的基因型频率                           机制可能与该 SNP 影响转录因子结合有关。蛋白互作
          进行比较，发现颅内肿瘤患儿中 CC 基因型频率显著低                          网络分析和富集分析结果进一步解释了 MTRR 蛋白在
          于 ALL 患儿，而 CT 基因型频率显著高于 ALL 患儿                      体内发挥的功能，如主要与 MMAA 等 10 种蛋白协同发
         （P＝0.004），这一发现提示该 SNP 位点可能是颅内肿                       挥作用、参与含硫氨基酸生物合成过程等，可以为
          瘤患儿独特的遗传标志，为未来的研究和治疗提供了                             rs10380 基因型影响颅内肿瘤发生发展、MTX 代谢和毒
          新的方向。                                               性等表型提供解释。


          · 2650 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 21                            中国药房  2024年第35卷第21期
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