Page 83 - 《中国药房》2024年21期
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表3 MTRR rs10380 基因型对颅内肿瘤患儿预后的影                                  3.0        P＝0.000 012 4
               响[例数（%%）]                                                 2.0
          基因型             CC（n＝47）   CT（n＝28）      P                     1.0 0
          是否发生转移                                  ＜0.001               归一化MTRR表达
           否              20（42.55）   21（75.00）                         －1.0
           是              27（57.45）   7（25.00）                          －2.0
          是否复发                                     0.81                 －3.0
           否              38（80.85）   22（78.57）                                 CC     CT      TT
                                                                              （n＝172）  （n＝32）  （n＝1）
           是               9（19.15）   6（21.43）
                                                                                     A.脑皮层
          3.6 生物信息学分析结果                                                  3.0        P＝0.000 008 03
              3DSNP v2.0 和 HaploReg v4.2 数据库分析结果显                        2.0
          示，rs10380的功能注释为错义突变，位于转录因子结合                                   1.0
          位点内，有结合转录因子 CTCF 和 YY1 的实验证据，提                               归一化MTRR表达  －1.0 0
          示该位点可能通过影响转录因子与靶基因的结合能力，                                      －2.0
          调控 MTRR 基因表达。表达数量性状基因座分析结果                                    －3.0
                                                                                       CT
                                                                                               TT
          显示，rs10380 基因型与脑皮层和额叶皮层 BA9 区组织                                     （n＝147）  （n＝27）  （n＝1）
                                                                                CC
          中的MTRR基因表达显著相关，CT基因型的MTRR基因                                            B.脑额叶皮层（BA9区）
          表达显著高于CC基因型（P＜0.05）。蛋白互作网络分析结                      图1 MTRR rs10380 基因型与脑组织中 MTRR 基因表
          果显示，MTRR 蛋白主要与 MMAA、CYP4F8、SHMT1、                       达的相关性小提琴图
          MTR、MMADHC、MTHFD1、CBS、CBSL、MTHFR、
          LMBRD1等蛋白协同发挥作用。结果见图1、图2。
              对以上分子进行GO功能富集分析，结果显示，生物
          过程条目富集的前5条通路分别为含硫氨基酸生物合成
          过程（sulfur amino acid biosynthetic process）、水溶性维
          生素代谢过程（water-soluble vitamin metabolic process）、
          维生素 B12代谢过程（cobalamin metabolic process）、α-氨
          基酸生物合成过程（alpha-amino acid biosynthetic pro‐
          cess）和细胞氨基酸生物合成过程（cellular amino acid
          biosynthetic process）；分子功能条目富集的前 5 条通路
          分别为四吡咯结合（tetrapyrrole binding）、维生素结合                  MMAA：线粒体甲基丙二酸尿症 A 型蛋白；CYP4F8：细胞色素
         （vitamin binding）、维生素 B12结合（cobalamin binding）、     P450 家 族 4 亚 家 族 F 肽 8；SHMT1：丝 氨 酸 羟 甲 基 转 移 酶 1；
          以 NAD 或 NADP 为受体作用于供体 CH—NH 基团的                    MMADHC：线粒体甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症 D 型蛋白；
          氧化还原酶活性（oxidoreductase activity，acting on the      MTHFD1：亚甲基四氢叶酸脱氢酶、环化水解酶和甲酰四氢叶酸合成
                                                             酶1；CBS：胱硫醚β 合成酶；CBSL：胱硫醚β 合成酶样蛋白；MTHFR：
          CH—NH group of donors，NAD or NADP as acceptor）和
                                                             亚甲基四氢叶酸还原酶；LMBRD1：人类可能的溶酶体钴胺素转运
          作用于供体 CH—NH 基团的氧化还原酶活性（oxidore‐                    蛋白。
          ductase activity，acting on the CH—NH group of donors），      图2 MTRR蛋白互作网络分析图
          具体见图3A。KEGG通路富集分析结果显示，富集的前
                                                             表明，MTRR rs162049与rs10380的风险单倍体型能够显
          5 条通路分别为一碳单位库（one carbon pool by folate），
          氨基酸生物合成（biosynthesis of amino acids），半胱氨酸          著提高同型半胱氨酸水平，且其蛋白表达量低于野生
                                                               [6]
          和蛋氨酸代谢（cysteine and methionine metabolism），甘       型 。这一发现为作者团队推测 MTRR 基因多态性与
          氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢（glycine，serine and threonine          MTX药效及不良反应之间的关系提供了线索。尽管目
          metabolism）和抗叶酸药耐药（antifolate resistance），具体       前已有研究关注于 MTRR rs1801394 位点的多态性，但
          见图3B。                                              关于MTRR rs10380位点多态性与颅内肿瘤患儿MTX血
          4 讨论                                               药浓度及不良反应相关性的研究仍然较为缺乏，因此本
              MTRR基因位于人类5号染色体上，全长达2 094个                     研究探讨了颅内肿瘤患儿中 MTRR rs10380 C＞T 多态
          碱基对，MTRR rs10380 是在 MTRR 基因外显子 14 上发               性的分布特点及其与 MTX 血药浓度、不良反应和预后
          生的错义突变，这一突变导致第 1 783 个碱基由 C 变为                     的相关性，旨在为此类人群安全应用 MTX 提供理论
                                               [12]
          T，使得第595个氨基酸由组氨酸变为酪氨酸 。有研究                         依据。

          中国药房  2024年第35卷第21期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 21    · 2649 ·
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