Page 60 - 《中国药房》2024年20期
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短、合用苯妥英钠患儿 VRZ cmin＜0.5 mg/L 的可能性更                  量才能达到与成人患者同等的暴露水平。药代动力学
          大（P＜0.001），而合用他克莫司、环孢素可能会升高                         研究显示，按推荐剂量给药的儿童患者与成人患者相
                                                                                    [16]
          VRZ cmin （P＜0.001）。结果见表4。                           比，其 VRZ AUC 水平较低 。鉴于儿童患者 VRZ 暴露
               表4 VRZ cmin暴露不足的危险因素分析结果                       变异度大，且更易出现亚治疗浓度，应对该人群进行常
           变量            ＜0.5 mg/L组（n＝72）  ≥0.5 mg/L组（n＝48）  P  规的治疗药物监测并及时调整剂量。
           体重[M（P 25，P 75）]/kg  19.40（16.00，23.88）  23.50（20.90，27.40）  ＜0.001  3.2 非遗传因素对VRZ暴露的影响
           HSCT术后时间[M（P 25，P 75）]/d  7.00（5.00，12.00）  51.50（23.25，88.25）  ＜0.001  本研究结果发现，体重、HSCT 术后时间、LYM 与
           LYM[M（P 25，P 75）]/（×10  L ）  0.02（0.01，0.06）  0.45（0.24，0.84）  ＜0.001
                      －1
                     9
           合用苯妥英钠/例次（%）    55（76.39）    4（8.33）     ＜0.001    VRZ暴露相关。儿童生长发育快，具有快速生长成熟的
           合用他克莫司/例次（%）     9（12.50）    22（45.83）   ＜0.001    特征，而代谢器官的成熟与年龄、体重存在相关性。
           合用环孢素/例次（%）     58（80.56）    18（37.50）   ＜0.001    Driscoll 等 研究发现，体重比年龄更能预测 VRZ 的代
                                                                      [16]
          2.5 患儿的VRZ AUC影响因素分析                                谢情况，在12～17岁人群中，VRZ的代谢率可随体重增
          2.5.1 AUC的单因素分析结果                                   加而降低，体重较轻患儿的 VRZ 暴露量更低。Shi 等                  [17]
              HSCT术后时间、NEU、LYM以及合用苯妥英钠、环                      研究结果表明，VRZ在儿童群体中的清除率显著高于成
          孢素对VRZ AUC有显著影响（P＜0.05）。结果见表5。                      人，且体重是影响儿童VRZ药代动力学参数的主要协变
               表5 影响患儿VRZ AUC的单因素分析结果                         量。本课题组前期在恶性血液病患儿中建立的群体药
                                                                                          [19]
           变量               P          变量          P          代动力学模型也得到相似的结论 。本研究发现，体重
           年龄              0.076       TBil        0.192      与VRZ cmin呈正相关，这提示儿童群体应基于体重给药。
           身高              0.186       ALB         0.705      多元线性回归结果显示，患儿体重每减少 10 kg，VRZ
           体重              0.131       GGT         0.788
           体表面积            0.760       AST         0.265      cmin减少 0.57 mg/L，这提示应警惕较轻体重患儿的 VRZ
                                                                                           [20]
           HSCT术后时间       ＜0.001       ALT         0.319      浓度是否在目标范围内。Zhao 等 在肝功能异常的人
           VRZ日剂量          0.136       ALP         0.101      群中发现，LYM 与 VRZ cmin呈负相关。与之相反，本研
           性别              0.293       尿素          0.683      究发现，VRZ cmin和 VRZ AUC 均可随 LYM 升高而出现
           CYP2C19基因型      0.730      CREA         0.225
            PM型/IM型                    CCR         0.087      上升趋势。地中海贫血患儿在HSCT术后早期，淋巴细
            EM型                        Hb          0.136      胞等免疫细胞数量处于较低水平，机体需要进行免疫功
           合用苯妥英钠         ＜0.001       HT          0.186      能重建；随着术后潜在感染风险环境暴露时间的延长以
           合用环孢素           0.023       PLT         0.080
           合用他克莫司          0.767       NEU         0.010      及免疫抑制剂的使用，患儿感染的可能性大大提高；机
           合用糖皮质激素         0.771       LYM         0.045      体出现感染后，淋巴细胞会介导一系列免疫反应，释放
           合用PPI           0.167       CRP         0.397      干扰素γ、白细胞介素6等促炎因子，体内炎症水平会导
             注：26例患儿中无UM型，PM型患儿较少且与IM型代谢速率相                   致 CYP450 同工酶表达受阻，使得 VRZ 代谢减慢、血药
          近，故将PM型与IM型合并分析。                                            [21―22]
                                                              浓度升高        。本研究结果显示，HSCT 术后时间与
          2.5.2 患儿的VRZ AUC多因素分析结果                             VRZ cmin呈正相关。HSCT术后时间影响VRZ暴露的原
              LYM、是否合用苯妥英钠是影响 VRZ AUC 的独立                     因可能为在HSCT术后早期，患儿的免疫功能处于重建
          因素（P＜0.05）。结果见表6。
                                                              阶段且合并使用了CYP450酶诱导剂，从而导致VRZ cmin
               表6 影响患儿VRZ AUC的多因素分析结果                         较低 。在肺移植和肝移植患者中，移植早期患者胃肠
                                                                  [23]
           变量         回归系数      标准误     95%置信区间      P        功能下降等生理变化，可能导致VRZ的口服生物利用度
           HSCT术后时间     0.027   0.017  －0.008～0.061  0.127    降低  [24―25] 。因此本研究仅纳入了静脉给药患儿，有效避
           NEU         －0.818   0.630  －2.128～0.491  0.208
           LYM          5.653   2.670   0.101～11.206  0.046   免了因口服给药引起的偏倚。
           合用苯妥英钠     －18.252   3.834  －26.225～－10.279  ＜0.001  3.3 合并用药对VRZ暴露的影响
           合用环孢素       －6.671   4.914  －16.891～3.549  0.189       VRZ 的代谢易受合并用药的影响              [9,26] 。本研究发
          3 讨论                                                现，合用苯妥英钠会导致VRZ cmin、AUC显著降低，合用
          3.1 VRZ cmin分布及临床意义                                 钙调磷酸酶抑制剂也与 VRZ Cmin相关。VRZ 主要通过
              本研究共得到 60 例患儿的 120 例次 VRZ cmin，26 例             CYP2C19、CYP2C9酶系代谢，CYP3A4会在一定程度上
                                                              影响 VRZ 的代谢。苯妥英钠作为一种 CYP450 酶诱导
          患儿的 27 例次 VRZ AUC，仅 46 例次（38.33%）VRZ cmin
          在目标范围（0.5～5 mg/L）内，大部分患儿的 VRZ cmin低                 剂，可以增强CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19酶的活性，合
                                                                                                        [27]
          于＜0.5 mg/L，且患儿的VRZ AUC水平也较低。相关文                     用苯妥英钠可导致VRZ代谢加快，体内暴露减小 。本
          献报道，在HSCT的儿童群体中，VRZ的初始cmin水平较                       研究结果显示，合用苯妥英钠可使 VRZ cmin降低 0.545
          低，给药后仅 34% 患儿的 VRZ cmin可达到目标范围（1～                   mg/L，这提示合用苯妥英钠时应考虑增加 VRZ 的给药
                                             [18]
          5 mg/L），56%患儿的VRZ cmin＜0.5 mg/L ，与本研究结              剂量。HSCT 术后需要长期使用他克莫司、环孢素等钙
          果相似。由于儿童患者的代谢率较大，往往需要更高剂                            调磷酸酶抑制剂来预防免疫排斥和移植物抗宿主病，


          · 2502 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 20                            中国药房  2024年第35卷第20期
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