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2.3 VDZ相关肺毒性的临床特点                                   质激素和行气管插管、吸氧、手术治疗等。29例患者中，
          2.3.1 患者性别与年龄分布                                     23 例（包括本文患者）起始给予抗菌药物治疗但临床症
              29 例 患 者 中 ，男 性 19 例（65.52%），女 性 10 例           状无改善或病情加重          [6，10―13，17―22，24―25] ；22 例（包括本文患
         （34.48%）；年 龄 最 小 13 岁 ，最 大 74 岁 ，平 均 年 龄             者）给 予 全 身 糖 皮 质 激 素 治 疗 后 病 情 明 显 改

         （49.24±17.06）岁，以35岁及以上为主（24例，82.76%）。                善 [6，9―13，19―22，25―26] ；1 例吸入激素/β2受体激动剂治疗症状
          2.3.2 原患疾病与临床用药情况                                   改善 ；3例停药后好转         [15―16，18] 。27例患者经积极治疗后
                                                                  [25]
                                                                                              [24]
              29 例患者中，UC 20 例、CD 9 例。既往有新型冠状                  好转或康复，1例患者因呼吸衰竭死亡 ，本文患者经激
                          [20]
          病毒感染病史 1 例 ，其余患者均未提及合并肺部相关                          素治疗后症状好转但影像学仍提示间质性肺炎。在相
          基础疾病。VDZ 药品说明书推荐的用法用量为每次                            关肺毒性 ADR 治疗过程中，大部分患者停用了 VDZ；1
          300 mg，于第 0、2、6 周以及随后每 8 周给药 1 次。29 例               例慢性嗜酸性粒细胞肺炎患者使用激素但无法减停，继
                                                                                                    [12]
          患者中，1 例未成年患者的 VDZ 给药剂量为每次 250                       续应用VDZ的同时加用美泊利珠单抗后好转 。仅有2
          mg ；本文患者在治疗 24 周时因 UC 病情反复，医师将                      例重启VDZ治疗，1例（病例17） 再次使用VDZ后又发
                                                                                         [22]
             [25]
                                                                                                      [22]
          给药频次改为每6周1次；其余患者均未提及VDZ剂量。                          生了肺毒性，经激素治疗后好转；1例（病例24） 再次使
          2.3.3 发生时间                                          用VDZ后未再发生肺毒性。
              29 例患者中，6 例患者肺毒性的发生时间不详，23                      3 讨论
          例患者的发生时间为用药后1周～2年5个月，中位时间                               α4β7 整合素是主要表达于 T 淋巴细胞表面的跨膜
          为10周。除本文患者外，还有2例患者的肺毒性发生在                           受体蛋白，在介导细胞间及细胞与细胞外基质间相互识
          用药后1～3年内       [16，18] ，其余患者均发生在1年内，以用药             别及黏附的过程中具有重要作用。当胃肠道发生炎症

          后≤24周居多（17例，58.62%）。                                反应时，多种促炎因子诱导肠道血管内皮细胞过表达
          2.3.4 肺毒性类型                                         MAdCAM-1，同时淋巴细胞表达的α4β7整合素被激活，
              29例患者中，VDZ相关性肺炎（未明确具体分类）共                       二者相互作用，促使淋巴细胞黏附于肠道炎症部位，进
                                                                            [27]
          13例，嗜酸性粒细胞肺炎或慢性嗜酸性粒细胞肺炎共4                           而加重炎症反应 。VDZ 可特异性结合 α4β7 整合素，
          例，肺肉芽肿或坏死性肺结节共 4 例，急性间质性肺损                          抑制其与 MAdCAM-1 的相互作用，阻断淋巴细胞向肠
          伤、间质性肺病或间质性肺炎共4例，急性呼吸窘迫综合                           道炎症部位迁移，从而选择性地抑制肠道炎症反应 。
                                                                                                           [1]
          征、机化性肺炎、嗜酸性粒细胞支气管哮喘及持续咳嗽                            基于此，VDZ成为首个针对肠道炎症及相关信号通路的
                                                   [18]
          各1例，同时疑似伴发VDZ相关性狼疮的有1例 。                            生物制剂。然而，正是由于 VDZ 可靶向阻断 α4β7 整合
          2.3.5 临床表现及实验室检查                                    素，从而可能导致活化的淋巴细胞向非胃肠道器官（例
              29 例患者中，26 例描述了呼吸系统临床症状，主要                      如肺）迁移，最终诱发肺毒性；同时，VDZ 可诱导淋巴细
          表现为咳嗽、呼吸困难，部分患者伴有发热。29 例患者                          胞上β1整合素的表达上调，其中α4β1整合素可参与淋
          均进行了影像学检查，显示为肺多发浸润、磨玻璃影、结                           巴细胞向肺部移动的过程，其过表达可导致淋巴细胞定
          节性实变、间质性改变等。16例患者进行了BAL检查，                          位模式发生改变       [21，24] 。Lissner等 分析了VDZ相关间质
                                                                                         [9]
                                              [20]
          15 例为阴性，1 例检出嗜酸性粒细胞增多 。11 例患者                       性肺病患者全血样本中整合素的表达情况，结果显示，
          进行了肺组织病理学检查，其中4例肺肉芽肿或坏死性                            初始和记忆T淋巴细胞分泌的α4β7整合素被中和，而β1
          结节患者的肺组织可见非干酪化肉芽肿                   [9，13] 、肉芽肿性    整合素的表达则明显增加，这可能导致或促进IBD患者
              [15]
                             [17]
          结节 、融合性肉芽肿 ，3例间质性肺损伤患者（包括本                          的肺部病变。此外，VDZ诱导的肺嗜酸性粒细胞增多可
                                                  [24]
                                   [16]
          文患者）可见小细支气管受损 、纤维组织增生 或弥散                           能是一种非免疫球蛋白E介导的超敏反应，与药物诱导
                                                                  [21]
                                                                             [28]
          性炎症性改变，2 例嗜酸性粒细胞肺炎患者可见嗜酸性                           有关 。Brandt 等 研究显示，α4β7 整合素可能并不是
          粒细胞浸润     [20―21] ，1 例病理检查结果符合慢性嗜酸性粒                嗜酸性粒细胞在肺组织中聚集的主要因素，但 α4β1 整
                       [12]
          细胞肺炎特征 ，1 例病理检查结果符合机化性肺炎                            合素可能是诱导肺嗜酸性粒细胞增加的原因。
              [14]
          特征 。                                                    VDZ具有较高的安全性，但肺炎是其罕见的ADR。
          2.3.6 治疗与转归                                         本研究纳入的病例中，多数患者以咳嗽、呼吸困难、发热
              肺毒性 ADR 发生后，纳入病例报道涉及的治疗措                        等症状为主要临床表现，经验性抗感染治疗通常无效。
          施主要包括经验性使用广谱抗菌药物、停药、使用糖皮                            由此可见，VDZ 相关肺毒性发生隐匿且无特异性，易与


          · 2556 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 20                            中国药房  2024年第35卷第20期
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