Page 129 - 《中国药房》2024年15期
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颈癌细胞表面主要组织相容性复合体Ⅰ类链相关蛋白                                已有研究证明，二甲双胍在免疫治疗中具有潜在作
                                                                        [47]
          A 和热休克蛋白 3 的 mRNA 及蛋白表达，增强自然杀伤                     用。Wang等 研究发现，二甲双胍联合程序性死亡受体
          细胞的活性，其机制与靶向作用于PI3K/Akt和p53途径                      1（programmed death-1，PD-1）抑制剂可能是治疗 STK11
              [40]
          有关 。该研究提示，二甲双胍可用作抑制宫颈癌进展                           基因突变肺癌的潜在方法。未来的临床研究可进一步
          的免疫增强剂，且有潜力作为与免疫疗法联合使用的候                           探究二甲双胍联合 PD-1 抑制剂治疗 STK11 基因突变肺
          选药物。                                               癌的临床益处。
          3 二甲双胍在非小细胞肺癌中的应用进展                                4 二甲双胍在肾细胞癌中的应用进展

              肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中80%～                            肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是一种常见的
          85%的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，          泌尿系统恶性肿瘤，具有极强的增殖性和转移性，其患
          NSCLC），其患者生存率较低。当前，NSCLC 的治疗方                      者5年生存率较低。目前，手术、化疗、放疗、免疫治疗、
          法包括化疗（如使用培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨）、免                          分子靶向治疗是RCC患者的标准治疗方法，但治疗效果
          疫检查点抑制剂治疗（如使用帕博利珠单抗、替雷利珠                           有限且容易发生耐药。二甲双胍能有效治疗RCC，可呈
          单抗或纳武利尤单抗）以及靶向治疗（如使用维莫非尼、                          浓度和时间依赖地抑制RCC细胞ACHN、A498的增殖，
                                                                                            [48]
                                                                                                         [49]
          达拉非尼或曲美替尼），但患者获益有限。                                诱导细胞 DNA 断裂，促进细胞凋亡 。Hamieh 等 研
              二甲双胍可作为癌症化疗的佐剂，用以提升疗效、                         究表明，在舒尼替尼治疗的转移性糖尿病 RCC 患者中，
          减 少 毒 副 作 用 。 研 究 表 明 ，二 甲 双 胍 可 通 过 调 节           二甲双胍的使用与 OS 的延长有关[HR＝0.051，95%CI
                                                                                            [50]
          AMPK-CCAAT增强子结合蛋白β-PD-L1信号转导依赖                    （0.009～0.292），P＝0.000 8]。Liu等 研究发现，二甲双
                                        [41]
                                                 [42]
          性方式来抑制 NSCLC 细胞的增殖 。Zhu 等 研究发                      胍可导致 AMPK 活化，在正常情况下抑制 RCC 细胞增
          现，二甲双胍可增加NSCLC细胞中ROS的产生，提高烟                        殖，但在葡萄糖剥夺条件下可通过与 M2 型丙酮酸激酶
          酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷                           的相互作用来促进 RCC 细胞增殖，故该研究推测抑制
          酸磷酸比例，这表明该药可破坏细胞内氧化还原稳态并                           M2型丙酮酸激酶可能是在葡萄糖剥夺条件下控制RCC
          诱导氧化应激，其机制可能与调节 AMPK/mTOR、c-Jun                    增殖的有效策略。
                                                      [42]
          氨基末端激酶、p38 MAPK 和 ERK1 信号通路有关 。                    5 二甲双胍在黑色素瘤中的应用进展
          另外，一项荟萃分析显示，与非糖尿病 NSCLC 患者相                            黑色素瘤是一种具有高度转移潜力和免疫原性的
          比，二甲双胍联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂                           致命皮肤癌。虽然靶向治疗和免疫治疗大大提高了晚
          在患有 T2DM 的 NSCLC 人群中更有可能带来 OS 获益                   期黑色素瘤患者的客观缓解率，但仍有一部分黑色素瘤
                                             [43]
          [HR＝0.84，95%CI（0.74～0.95），P＝0.005] 。               患者对这些治疗无反应或随着治疗时间的推移产生耐
              一项 RCT（OCOG-ALMERA 研究）发现，与单独放                  药性。目前，基于顺铂的治疗是转移性黑色素瘤的经典
          化疗相比，二甲双胍联合放化疗在非糖尿病 NSCLC 患                        治疗方法，但黑色素瘤对顺铂固有的耐药性仍然是临床
                                                                                  [51]
          者中的治疗效果较差，且会增加患者食管炎和肺部感染                           治疗的一个挑战。Ge等 研究发现，二甲双胍能显著阻
                    [44]
          等毒性作用 。该研究不建议将二甲双胍用于未切除                            断经顺铂治疗后黑色素瘤细胞中外泌体介导的miR-34a
          的非糖尿病局部晚期 NSCLC 患者的放化疗辅助治疗。                        分泌，从而增加黑色素瘤细胞对顺铂的敏感性，这为未
          另一项研究发现，二甲双胍联合放化疗用于非糖尿病局                           来黑色素瘤的治疗提供了有希望的作用靶点。
          部晚期 NSCLC 患者虽无生存获益，但也没有额外的毒                            在转移性黑色素瘤的治疗中，二甲双胍单药治疗                     [52]
                [45]
          性作用 。因此，对于 NSCLC 患者，采用二甲双胍联合                       或与免疫检查点抑制剂（抗PD-1和抗PD-1/抗细胞毒性
                                                                                         [53]
          放化疗治疗和单药治疗的疗效仍需通过进一步研究来                            T淋巴细胞相关蛋白4）联合使用 均未被证实可改善患
          明确。一项随机Ⅱ期临床研究表明，在标准化疗方案中                           者预后。然而，一项回顾性研究显示，二甲双胍与纳武
          加入二甲双胍对高胰岛素血症或治疗后胰岛素水平下                            利尤单抗联合治疗 T2DM 晚期癌症（包括黑色素瘤）患
          降的 NSCLC 患者不会带来生存获益，但可提高氟代脱                        者具有潜在的协同抗肿瘤作用，且较高剂量的二甲双胍
                                                    [46]
          氧葡萄糖高摄取的肺部鳞状细胞癌患者的生存率 ，这                          （＞1  000  mg/d）与 更 长 的 OS（P＝0.037）和 PFS（P＝
                                                                                   [54]
                                                                                                [55]
          提示只有特定的NSCLC亚组患者才可能从标准疗法联                          0.021）之间存在显著关联 。Zhuang 等 研究表明，二
          合二甲双胍的治疗中获益。因此，根据生物标志物的表                           甲双胍可通过促进视神经蛋白的组蛋白去乙酰化，以及
          达情况选择可能从二甲双胍中获益的合适人群至关                             抑制眼部黑色素瘤的自噬来抑制肿瘤生长。另外，二甲
                                                                                                     +
          重要。                                                双胍具有增强肿瘤微环境中免疫细胞（如CD8 T淋巴细

          中国药房  2024年第35卷第15期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 15    · 1919 ·
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