Page 126 - 《中国药房》2024年15期

（breast cancer，BC）（230 万，占比 11.9%）为最常确诊的 萃分析表明，二甲双胍可能无法降低糖尿病人群的BTC
癌症，随后依次是肺癌（占比11.4%）、结直肠癌（colorec‐ 风险[HR＝0.82，95%CI（0.50～1.35），P＝0.436]，并且其
tal cancer，CRC）（占比 10.0%）、前列腺癌（prostate can‐ 延 长 OS 的 效 果 也 不 显 著 [HR＝0.88，95%CI（0.74～
cer，PCa）（占比7.3%）和胃癌（占比5.6%）；肺癌是癌症死 1.04），P＝0.135] ，但该分析受限于纳入研究的数量和
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亡的主要原因，其病死率约为 18.0%，随后依次是 CRC 质量，对现有结果的解释有限。因此，有必要进一步研
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（9.4%）、肝癌（8.3%）、胃癌（7.7%）和女性 BC（6.9%） 。 究以确定二甲双胍对 BTC 的疗效、最佳给药时机、剂量
大部分恶性肿瘤患者在确诊时已处于晚期，且预后较 和治疗方案。
差。当前恶性肿瘤的治疗方法有手术、放疗、化疗、免疫 1.2 胃癌
治疗、靶向治疗等，然而，这些方法各自存在局限，如消 胃 癌 是 全 球 癌 症 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 。 据
耗大量医疗资源、疗效有限、毒副作用大等。因此，迫切 GLOBOCAN 2023统计，2020年，全球胃癌病例超过100
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需要建立安全、可行且经济、实用的肿瘤治疗新模式。 万例，死亡人数达到70万 。导致胃癌发生的因素包括
二甲双胍是一种双胍衍生物，是 2 型糖尿病（type 2 年龄、性别、遗传、吸烟、糖尿病和幽门螺杆菌（Helico‐
diabetes，T2DM）的一线用药，可通过抑制肝糖异生发挥 bacter pylori，Hp）感染等，其中Hp感染是胃癌发病的关
降血糖作用。近年来，由于其具有潜在的抗肿瘤作用而 键危险因素，由 Hp 感染导致的胃癌病例约占全球胃癌
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受到学界广泛关注。体内外研究表明，二甲双胍可抑制 病例的89% 。一项针对患有胃腺癌的糖尿病人群的队
肿瘤细胞的生长与增殖，其机制可能为抑制线粒体复合 列研究显示，与未使用者相比，二甲双胍使用者的疾病
物Ⅰ活性，激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosine 特异性死亡风险[HR＝0.79，95%CI（0.67～0.93）]和全因
monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通 死亡率[HR＝0.78，95%CI（0.68～0.90）]较低，这提示二
路并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target 甲双胍可提高糖尿病合并胃腺癌患者的生存率 。然
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of rapamycin，mTOR）信号通路。此外，二甲双胍还可能 而，目前尚不清楚二甲双胍是否对非糖尿病的胃癌患者
通过影响胰岛素样生长因子 1 受体（insulin-like growth 具有类似的有益作用，因此，还需进一步的前瞻性研究
factor 1 receptor，IGF-1R）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphati‐ 来评估二甲双胍对非糖尿病胃癌患者的辅助治疗作用。

dylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Lu等 研究发现，二甲双胍可通过抑制第10号染色
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PKB，又称为Akt）/mTOR、p53信号通路，肿瘤细胞周期、 体上缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因（phosphatase
凋亡、迁移、侵袭、转移以及肿瘤代谢、免疫等发挥抗肿 and tensin homologue deleted on chromosome ten，PTEN）
瘤作用。本文主要从二甲双胍治疗恶性肿瘤的疗效、作 启动子的甲基化来降低胃癌风险。另一项研究发现，二
用机制等方面出发，就近年来其在抗肿瘤领域的研究进 甲双胍可通过微小 RNA（microRNA，miR）-365-PTEN-
展进行综述，以期未来能够更深入和全面地理解二甲双 AMPK 信号通路促进胃癌细胞凋亡 。此外，二甲双胍
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胍的抗癌机制，为临床肿瘤治疗提供新的思路。 和兰索拉唑联用可显著抑制胃癌细胞的生长，其作用机
1 二甲双胍在消化系统恶性肿瘤中的应用进展 制为阻滞细胞周期进程并诱导细胞凋亡，其中低浓度的
1.1 胆道癌 二甲双胍和兰索拉唑联用在抑制胃癌细胞生长方面效
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胆道癌（biliary tract cancer，BTC）的发病率占恶性 果最佳 ，这为胃癌的治疗提供了新思路。
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肿瘤的 1%，且呈逐年上升趋势 ，患者预后较差。吉西 1.3 食管癌
他滨联合顺铂可作为晚期BTC患者的一线化疗方案，但 食管癌（esophagus cancer，EC）是一种预后不良的恶
毒副作用较大。研究显示，化疗后摄入二甲双胍可延长 性肿瘤，具有侵袭性强和病死率高的特点，其根据组织
晚期 BTC 患者的总生存期（overall survival，OS）[风险 学分类主要分为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous
比（hazard ratio，HR）＝0.44，95% 置信区间（confidence cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌。《中国临床肿瘤学会
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interval，CI）（0.26～0.73），P＝0.001 6] 。此外，一项回 （CSCO）食管癌诊疗指南2020》指出，早期ESCC患者首
顾性队列研究发现，二甲双胍还可降低 BTC 整体风 选手术治疗；对于中晚期 ESCC 患者，推荐帕博利珠单
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险 。这可能归因于二甲双胍通过调节AMPK/p38丝裂 抗、曲妥珠单抗或纳武利尤单抗联合化疗药物（铂类和
原 激 活 的 蛋 白 激 酶（mitogen-activated protein kinase， 氟嘧啶类）治疗，但是这可能会引发免疫相关不良事件。
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MAPK）- 胞 外 信 号 调 节 激 酶 3（extracellular signal- Wang 等 研究发现，二甲双胍可呈剂量依赖性地抑制
regulated kinase 3，ERK3）/mTORC1 信号通路，提高了 ESCC细胞系KYSE 450细胞的增殖并促进其凋亡，其机
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BTC 细胞对化疗药物的敏感性 。然而，最新的一项荟 制与抑制细胞中真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 1 和核

· 1916 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 15 中国药房 2024年第35卷第15期