Page 121 - 《中国药房》2024年15期
P. 121
结构及氨基末端组成；其跨膜区与配基的结合相关，而 供理论支持，进而为哮喘的控制提供新型治疗药物。
胞浆区则通过与刺激性 G 蛋白（stimulatory G protein， 3 β2-AR激动药引起β2-AR脱敏的机制
[5]
Gs）的相互作用，进行关键的调节过程 。β2-AR 在人体 β2-AR 激动药作为一种高效的支气管扩张药物，能
分布广泛，且各有独特的作用：在口腔可作为疾病的预 够对由不同介质诱发的支气管痉挛症状发挥有效的舒
[6]
后预测指标 ；在肝细胞中可作为肝癌预后复发的生物 缓作用；但长期反复用药可能使支气管对各种刺激的反
[7]
学标志物 ；在许多肾脏亚单位（如肾近端小管、肾小球 应性增高，导致哮喘发作加剧，并引发耐药性。该耐药
[8]
及足细胞）中可作为肾脏病的治疗靶点 ；在心肌细胞 性的产生是由于 β2-AR 反复暴露于 β2-AR 激动药，从而
中，可促进单核细胞趋化蛋白 1（monocyte chemoattrac‐ 导致受体脱敏 [20―21] ，其主要原因包括β2-AR和Gs脱偶联
tant protein-1，MCP-1）和细胞间黏附分子 1（intercellular 以及β2-AR数目改变。
adhesion molecule-1，ICAM-1）等的分泌增加，从而引发 β2-AR脱敏包括以下2种机制：（1）慢速脱敏。这主
心脏炎症并致使心脏结构和功能发生变化 ；在肺部，其 要与气道黏膜中的β2-AR密度减小有关。其主要作用机
[9]
主要存在于气管平滑肌细胞中，也存在于上皮细胞、内 制为哮喘患者与 β2-AR 激动药接触一段时间后，细胞内
皮细胞、肥大细胞等细胞中，从而参与调节气道收缩和 环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水
液体清除等功能 [10―11] 。另有研究表明，β2-AR 在脑部海 平升高，从而促进Gs与β2-AR基因3′非编码区的不稳定
马、乳腺癌细胞、结肠黏膜、骨组织等人体组织和细胞中 序列（AUUUA 重复序列）结合，进而降低 β2-AR mRNA
均有不同程度的表达，参与相关疾病的发生发展过程， 的稳定性。这种变化导致β2-AR合成减少、降解增加，使
影响预后 [12―15] 。总之，β2-AR是重要的膜蛋白，在人体多 得气道黏膜中的β2-AR密度减小 。（2）快速脱敏。这与
[21]
个器官中都有表达，并发挥着重要的作用，对其进行研 G 蛋白脱偶联机制有关。蛋白激酶 A（protein kinase A，
究具有广泛的意义，不仅可以促进基础医学的发展，在 PKA）和 β-AR 激酶是磷酸化 β2-AR 的主要激酶，其可通
新药研发方面也有积极的作用。 过对 β2-AR 特定位点的磷酸化，导致 β2-AR 与 Gs 的偶联
2 哮喘过程中β2-AR表达异常的原因 全部或部分损失。当体内出现高浓度的 β2-AR 激动药
人体呼吸道搭载的受体主要是 β-AR，其中 90% 以 时，β2-AR 会发生磷酸化，并与 β-抑制蛋白结合，从而抑
上为β2-AR，其主要分布在平滑肌细胞中，且其密度从气 制Gs的信号转导过程，导致Gs-β2-AR的脱偶联，并导致
管、支气管一直到末梢细支气管呈逐级增大趋势。正常 β2-AR 的敏感性在短时间内降低，使 β2-AR 激动药对哮
[21]
情况下，β2-AR 依靠循环血中单胺类神经递质儿茶酚胺 喘的治疗效果明显减弱 。另外，相关研究发现，巯基
[16]
类激素的刺激，维持气道的舒张状态 ；而当哮喘患者 亚硝基化是 β2-AR 信号转导的中心机制，其可以在没有
处于急性发作期时，β2-AR会出现数目或功能异常，导致 传统激动药的情况下单独驱动 β2-AR 发生脱敏，主要表
β2-AR 脱敏。其原因如下：（1）哮喘患者因长期使用 β2- 现为 β2-AR Cys265 位点处的巯基亚硝基化可以促使细
[22]
AR激动药可能导致β2-AR的表达和功能发生变化，从而 胞脱敏和/或脱敏后的内化，致使β2-AR脱敏 。
[17]
影响该类药物对支气管舒张的效果 。（2）哮喘患者因 4 β2-AR脱敏与哮喘信号通路的关系
过敏反应或者呼吸道感染导致平滑肌细胞表达的β2-AR 哮喘的发生与多条信号通路密切相关 ，这些通路
[23]
的数目减少或者血中儿茶酚胺类激素分泌减少，出现气 参与了炎症介质的释放、气道痉挛及气道重塑过程，影
道痉挛，导致哮喘的发生。（3）β-AR 转变成了 α-AR。动 响着哮喘的进程。部分信号通路与β2-AR脱敏过程亦关
物实验表明，与正常小鼠相比，哮喘模型小鼠肺组织中 系密切，如cAMP-PKA信号通路与cAMP-cAMP激活的
α-AR数目增多、β-AR数目减少，α-AR与β-AR的比值升 交换蛋白（exchange protein activated by cAMP，EPAC）信
高了 2.5 倍；而将哮喘模型小鼠的淋巴细胞与糖皮质激 号通路等。
素共培养后，该比值可恢复到正常水平 。由此而知， cAMP-PKA信号通路在β2-AR激动药诱导气道平滑
[18]
[24]
如果能够抑制哮喘患者 β-AR 向 α-AR 转化或者实现 肌舒张过程中发挥着关键作用 。β2-AR激动药与气道
α-AR转化为β-AR，可以有效减少β-AR脱敏。（4）哮喘患 平滑肌细胞的 Gs 偶联受体发生特异性结合后，可通过
者由于免疫异常、炎症干扰、遗传及环境刺激致使机体 PKA的经典信号途径引发多种效应分子的磷酸化反应，
免疫系统失衡，产生针对β2-AR的抗体，并对自身β2-AR 最终使得气道平滑肌舒张，从而改善哮喘相关症状。β2-
进行破坏，导致气道黏膜β2-AR功能下降，从而出现气道 AR的脱敏与cAMP-PKA信号通路密切相关，具体如下：
高反应性及 β2-AR 脱敏，致使患者产生气道痉挛以及耐 （1）β2-AR 激动药配体与 β2-AR 结合后，通过激活细胞内
药反应，进而导致哮喘的发作甚至难以控制 。通过深 的 cAMP-PKA 信号通路，使得细胞中的 cAMP 水平升
[19]
入探索以上机制，可以为开发更有效的哮喘治疗药物提 高，进而引起活化的PKA对β2-AR的丝氨酸和苏氨酸残
中国药房 2024年第35卷第15期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 15 · 1911 ·
