Page 122 - 《中国药房》2024年15期
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基进行磷酸化修饰，导致 β2-AR 与 Gs 脱偶联，进而引起                     并能通过不同靶点和信号通路调节松弛的平滑肌；其与
          β2-AR 脱敏。（2）当细胞内 cAMP 水平升高时，可以激活                    吸入性 β2-AR 激动药联合使用时，对长期使用 β2-AR 激
          PKA；当炎症介质或其他刺激因素活化 PKA 时，β2-AR                      动药引起气道反应性降低的患者有潜在的临床益处 。
                                                                                                           [30]
          也可以发生磷酸化，从而导致“异源性脱敏”现象。（3）细                         另有研究表明，对哮喘小鼠β2-AR进行基因（Cys265ser）
          胞内 cAMP 水平升高时，会使 β2-AR mRNA 的稳定性下                   敲除后，可有效阻止β2-AR的巯基亚硝基化，从而减少哮
          降、β2-AR 数目明显减少，从而导致 β2-AR 敏感性降低。                    喘小鼠 β2-AR 的脱敏及内化，降低其气道高反应性及炎
          在这一过程中，PKA及细胞质尾区的酪氨酸残基都发挥                           症因子[白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5、IL-9、IL-10、
                    [21]
          了重要作用 。                                             IL-13、γ 干扰素]的表达水平 。另外，理论上抗胆碱能
                                                                                      [31]
              EPAC是一种由cAMP直接活化的鸟嘌呤核苷酸交                        药物与β2-AR激动药联合应用可以增强支气管的舒张作
          换因子（guanine nucleotide-exchange factor，GEF），因而      用，但关于其是否能够防治 β2-AR 脱敏，仍需进一步
          又称 cAMP-GEF。EPAC 作为 cAMP 下游信号因子，可                   研究  [32―33] 。
          以单独或与PKA协同实现调控细胞黏附、凋亡、纤维化、                              中医药在防治哮喘中有着积极的作用，其单药或者
                                 [25]
          增殖以及分化等诸多效应 。研究表明，β2-AR 激动药                         成方均可有效地预防 β2-AR 脱敏。如补肾阳药鹿角片、
          可通过 cAMP-EPAC 信号通路，对下游胞外信号调节激                       肉苁蓉、巴戟天、鹅管石、熟附片、肉桂均能上调哮喘大
          酶 1/2 与磷酸肌醇信号通路产生阻断作用，进而抑制气                         鼠肺组织中β2-AR mRNA的表达          [34―35] 。甘草活性成分甘
          道平滑肌细胞的增殖与迁移；当EPAC过度活化时，可导                          草酸可以阻止 β2-AR 的内化，稳定细胞膜表面 β2-AR 的
          致 β2-AR 磷 酸 化 ，也 可 使 Gs 脱 偶 联 ，从 而 使 β2-AR          数量，保护β2-AR的功能 ；当使用β2-AR激动药时，细胞
                                                                                  [35]
              [26]
          脱敏 。                                                中cAMP的含量增加，而甘草次酸可以使处于活化状态
          5 β2-AR脱敏的预防                                        的 β2-AR 数量增加，进而增强相关信号通路的转导效
              目前，虽然在临床应用中尚无特效的方法来控制β2-                        果 ，从而改善 β2-AR 脱敏。本课题组通过临床观察还
                                                                [36]
          AR 脱敏-复敏过程，但糖皮质激素、过氧化物酶体增殖                          发现，使用小青龙汤治疗 β2-AR 激动药不敏感的哮喘患
          物激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor-  儿有着良好的疗效；而后通过动物实验成功复制了 β2-
          gamma，PPARγ）激动药、ASM-024（一种哌嗪类化合物，                   AR 脱敏哮喘小鼠模型 ，在此基础上发现小青龙汤可
                                                                                 [37]
          可激活烟碱受体，促进β2-AR介导平滑肌松弛，对哮喘有                         增加模型小鼠肺组织中 β2-AR 的含量，并能够影响 β2-
          潜在疗效）等药物与β2-AR激动药联合使用时可改善β2-                        AR脱敏过程中重要细胞因子G蛋白偶联受体激酶2、β-
          AR的敏感性，从而更好地控制哮喘症状。此外，随着国                           抑制蛋白的数量及其 mRNA 的表达，从而抑制 β2-AR
          内外对中医药研究的不断深入，中医药在哮喘治疗及β2-                          脱敏 。
                                                                  [38]
          AR脱敏的预防中也扮演着重要角色。                                   6 结语
              作为临床常用药物，糖皮质激素能上调气道 β2-AR                           β2-AR脱敏是部分哮喘患者未能控制病情的主要原
          的表达，同时能调节激素和 β2-AR 之间的偶联，使得 β2-                     因之一，其机制涉及慢速脱敏（与气道黏膜β2-AR密度减
                                      [27]
          AR脱敏速度减慢或不发生脱敏 。对于哮喘缓解期及                            小有关）和快速脱敏（与 G 蛋白脱偶联机制有关）。
          慢性阻塞性肺疾病患者，建议采用长效 β2-AR 激动药和                        cAMP-PKA 和 cAMP-EPAC 信号通路与 β2-AR 脱敏过程
          糖皮质激素联合吸入进行治疗。该治疗方法已被证实                             关系密切。糖皮质激素、PPARγ激动药、ASM-024、中药
          可以有效控制患者的哮喘症状，提高患者的肺功能和生                            单药及成方等与 β2-AR 激动药联合使用时能改善 β2-AR
          活质量，并降低哮喘急性加重的频率和严重程度，但作
                                                              的敏感性，从而更好地控制哮喘症状。相信随着医疗水
                        [28]
          用机制尚不明确 。近年来的一系列研究发现，茶碱类
                                                              平的提高，在不久的将来一定会有更好的药物来应对β2-
          药物能抑制体内磷酸二酯酶活性，增加cAMP在细胞内
                                                              AR脱敏，从而提高哮喘的临床控制率。
          的含量，减小支气管平滑肌张力，使气道扩张，从而上调
                                                              参考文献
                                          [17]
          β2-AR的表达，表现为β2-AR增敏作用 。PPARγ激动药
                                                              [ 1 ]  刘海曼，黄克武，王辰. 基于标准问卷的支气管哮喘流行
          能逆转 β2-AR 持续活化所导致的敏感性下调，这可能与                             病学[J]. 中华结核和呼吸杂志，2024，47（1）：81-86.
         “储备受体”的存在，或者PPARγ信号通路与β2-AR信号                             LIU  H  M，HUANG  K  W，WANG  C.  Epidemiology  of
                                   [19]
          通路之间存在相互影响有关 。PPARγ 激动药不仅可                               asthma based on the standard questionnaire[J]. Chin J Tu‐
          以增强 β2-AR 激动药的治疗效果，还有利于减少后者长                             berc Respir Dis，2024，47（1）：81-86.
          期使用可能带来的严重不良后果，为哮喘提供了新的治                            [ 2 ]  Global  Initiative  for Asthma.  Global  strategy  for  asthma
                [29]
          疗策略 。ASM-024 可诱导 β2-AR 脱敏后的气管松弛，                         management and prevention：2020 update[EB/OL].（2022-

          · 1912 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 15                            中国药房  2024年第35卷第15期
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