Page 106 - 《中国药房》2024年14期

表3 4 组患者在不同时间点的他克莫司 c0/D 比较{M 由于本研究样本量有限，且仅收集了肾移植术后 3
（P25，P75 ），（ng/mL）/[mg/（kg·d）]} 个月内的急性排斥反应与他克莫司相关不良反应，因
术后 CYP3A5*1+ CYP3A5*1+ CYP3A5*3/*3+ CYP3A5*3/*3+ 此，WZ 对不同 CYP3A5 基因型患者的长期有效性与安
F 多组间 P 多组间
时间 WZ组（n＝35） NO WZ组（n＝22） WZ组（n＝12） NO WZ组（n＝63） 全性影响还有待评估。同时，本研究为回顾性研究，样
ab
14 d 92.66（63.39，111.27） 82.50（47.90，123.67） 135.99（93.12，194.40）115.22（88.99，155.51） 4.141 0.009
ab
1个月 82.90（62.00，100.08） 66.00（43.50，93.52） 131.40（98.64，176.78）116.20（74.60，157.90） 7.322 ＜0.001 本量较少，CYP3A5 基因多态性与 WZ 对他克莫司暴露
ab
ab
3个月 80.64（55.80，100.80） 51.85（34.48，94.45） 126.95（82.40，179.80） 95.88（77.43，153.80） 4.594 0.006 与不良反应的影响还需更大样本的前瞻性随机对照研
ab
a：与CYP3A5*3/*3+NO WZ组比较，P＜0.05；b：与CYP3A5*3/*3+ 究进一步证明。
WZ组比较，P＜0.05。 综上所述，CYP3A5 基因多态性与肾移植术后患者
表4 4 组患者术后 3 个月内急性排斥反应及他克莫司 他克莫司的c0/D显著相关。临床在对此类患者联用WZ
相关不良反应发生情况比较[例（%%）] 时应考虑患者的 CYP3A5 基因型：对 CYP3A5*1 基因型
CYP3A5*1+ CYP3A5*1+ CYP3A5*3/*3+ CYP3A5*3/*3+ 患者，为加快他克莫司达到目标治疗浓度，应在监测 c0
2
项目 χ 多组间 P 多组间
WZ组（n＝35） NO WZ组（n＝22） WZ组（n＝12） NO WZ组（n＝63） 的前提下尽早联用WZ；对CYP3A5*3/*3基因型患者，因
急性排斥反应 3（8.57） 4（18.18） 0（0） 3（4.76） 4.273 0.191
肾毒性 7（20.00） 4（18.18） 3（25.00） 13（20.63） 0.400 0.962 存在较高的高血糖症风险，不推荐联用WZ。
感染 19（54.29） 7（31.82） 7（58.33） 25（39.68） 4.306 0.236 参考文献
肝酶升高 5（14.29） 3（13.64） 2（16.67） 10（15.87） 0.271 1.000 [ 1 ] VINCENTI F，JENSIK S C，FILO R S，et al. A long-term
高尿酸血症 12（34.29） 5（22.73） 4（33.33） 20（31.75） 0.972 0.835
高血糖症 7（20.00） 5（22.73） 5（41.67） 21（33.33） 3.308 0.357 comparison of tacrolimus（FK506） and cyclosporine in
消化道反应 26（74.29） 14（63.64） 10（83.33） 40（63.49） 2.572 0.482 kidney transplantation：evidence for improved allograft
survival at five years[J]. Transplantation，2002，73（5）：
既往研究对WZ在不同CYP3A5基因型患者使用他 775-782.
[18]
[10]
克莫司的增效作用结论不一。杨燕等 与李嘉丽等 研
[ 2 ] EKBERG H，TEDESCO-SILVA H，DEMIRBAS A，et al.
究 发 现 ，相 较 于 CYP3A5*3/*3 基 因 型 患 者 ，WZ 对 Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal trans‐
CYP3A5*1基因型患者他克莫司的增效作用更加显著， plantation[J]. N Engl J Med，2007，357（25）：2562-2575.
[19]
而冯玘等 的研究结果则相反。本研究结果示，在术后 [ 3 ] VENUTO R C，MEANEY C J，CHANG S，et al. Association
3个月内，WZ对CYP3A5*1与CYP3A5*3/*3基因型患者 of extrarenal adverse effects of posttransplant immuno-
的增效作用均不明显。由于本研究仅分析了肾移植术 suppression with sex and ABCB1 haplotypes[J]. Medicine，
后早期患者的他克莫司 c0/D 值，WZ 对不同 CYP3A5 基 2015，94（37）：e1315.
因型患者他克莫司的增效作用还需进一步收集长期随 [ 4 ] BOROBIA A M，ROMERO I，JIMENEZ C，et al. Trough
访数据进行探索。 tacrolimus concentrations in the first week after kidney
transplantation are related to acute rejection[J]. Ther Drug
当他克莫司暴露量过低时，急性排斥反应发生的风
[20]
险增加。李新长等 研究报道，受 CYP3A5 基因多态性 Monit，2009，31（4）：436-442.
[ 5 ] WALLEMACQ P，ARMSTRONG V W，BRUNET M，et al.
影响，CYP3A5*1/*1 基因型患者在肾移植后 3 个月内急
Opportunities to optimize tacrolimus therapy in solid or‐
性排斥反应发生率明显高于另外两种基因型患者，但该
gan transplantation：report of the European consensus con‐
研究仅考虑了基因型，并未纳入WZ的影响。本研究结 ference[J]. Ther Drug Monit，2009，31（2）：139-152.
果发现，无论是否联用 WZ，CYP3A5*1 基因型患者急性 [ 6 ] WANG X B，YANG Y Y，LIU Z Y，et al. Switching immuno-
排斥反应发生率均高于CYP3A5*3/*3基因型患者，且在 suppression from cyclosporine to tacrolimus in kidney
CYP3A5*1+NO WZ 组 达 到 18.18%，这 可 能 是 由 于 transplant recipients based on CYP3A5 genotyping[J].
CYP3A5*1 基因型患者他克莫司代谢速率较快，且缺少 Ther Drug Monit，2019，41（1）：97-101.
WZ与其竞争CYP3A酶，导致他克莫司暴露量不足。另 [ 7 ] BIRDWELL K A，DECKER B，BARBARINO J M，et al.
外，有研究报道，CYP3A5*3/*3 基因型患者更可能发生 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium
[21]
高血糖症 ，但该研究同样未考虑 WZ 的用药情况。本 （CPIC）guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus
dosing[J]. Clin Pharmacol Ther，2015，98（1）：19-24.
研究结果显示，联用 WZ 对 CYP3A5*3/*3 基因型患者他
[ 8 ] QIN X L，CHEN X，ZHONG G P，et al. Effect of tacroli‐
克莫司的c0/D增效作用有限，且CYP3A5*3/*3+WZ组高
mus on the pharmacokinetics of bioactive lignans of Wu‐
血糖症发生率较其他 3 组更高（41.67%），提示 WZ 可能
zhi tablet（Schisandra sphenanthera extract）and the poten‐
会增加CYP3A5*3/*3基因型患者发生高血糖症的风险，
tial roles of CYP3A and P-gp[J]. Phytomedicine，2014，21
故 CYP3A5*3/*3 基因型患者联用 WZ 获益并不大于风 （5）：766-772.
险，不推荐该基因型患者联用 WZ。在肾毒性、感染、肝 [ 9 ] ZHANG H Y，BU F J，LI L，et al. Prediction of drug-drug
酶升高、高尿酸血症、消化道反应方面，各组间的差异均 interaction between tacrolimus and principal ingredients
无统计学意义。 of Wuzhi capsule in Chinese healthy volunteers using

· 1768 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 14 中国药房 2024年第35卷第14期