Page 104 - 《中国药房》2024年14期
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他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，是肾移植患者                          癫痫药或其他明确显著影响他克莫司血药浓度的药物；
          抗排斥治疗的一线用药，其免疫抑制强度较环孢素强                            （4）处于妊娠或哺乳期。收集患者的一般资料，包括患
          10～100 倍，可显著提高移植物的存活率并减少受者的                         者在肾移植时的人口统计学信息（如年龄、性别、体重、
          排斥反应    [1―2] 。但他克莫司治疗窗窄、个体差异大，过高                   体重指数、供肾来源等）和移植术后服用他克莫司之前
          的药物暴露量可能会导致他克莫司相关不良反应的发                             及服药期间的实验室检查指标（如天冬氨酸转氨酶、丙
          生（如肾毒性、神经毒性、感染、高血糖症、消化道反应                           氨酸转氨酶、尿酸、肌酐、空腹血糖等）。
             [3]
          等） ，而暴露量不足则可能会增加排斥反应的发生风                                本研究经本院伦理委员会审核批准，审批号：2023
            [4]
          险 。因此，临床用药时需监测他克莫司的血药谷浓度                            年伦审（50）号。因本研究仅回顾性收集患者临床资料，
                                        [5]
         （c0 ）以调整其至目标治疗浓度范围 。他克莫司经细胞                          未对患者进行干预，所有患者均豁免知情同意。
          色 素 P450（cytochrome  P450，CYP）3A 酶 代 谢 ，包 括         1.2 分组与用药方案
          CYP3A4、CYP3A5等。有研究表明，中国肾移植患者他                           本研究根据患者的 CYP3A5 基因型及是否联用
          克莫司的代谢主要受 CYP3A5 基因多态性的影响，相较                        WZ，将患者分为 CYP3A5 表达型联用 WZ（CYP3A5*1+
          于非表达型（慢代谢型*3/*3），CYP3A5表达型（包括快代                     WZ）、CYP3A5表达型未联用WZ（CYP3A5*1+NO WZ）、
          谢型*1/*1、中间代谢型*1/*3）患者要达到相同的血药浓                      CYP3A5 非 表 达 型 联 用 WZ（CYP3A5*3/*3+WZ）、
                          [6]
          度需要更高的剂量 。临床药物基因组学实施联盟也推                            CYP3A5 非 表 达 型 未 联 用 WZ（CYP3A5*3/*3+NO
                                                                     [13]
          荐临床应基于CYP3A5基因型为肾移植患者制订他克莫                          WZ）4组 。
                        [7]
          司初始治疗方案 。                                               三联免疫治疗用药方案为：他克莫司胶囊（安斯泰
              五酯胶囊（Wuzhi capsule，WZ）具有降酶、保肝的作                 来制药（中国）有限公司，国药准字J20150101、H20150196，
          用，其有效成分五味子甲素是CYP3A酶的底物，其与他                          规格0.5或1 mg）初始剂量为0.05～0.15 mg/（kg·d），po，
          克莫司联用可通过竞争性抑制他克莫司的代谢，升高他                            bid，维持剂量根据c0调整，调整目标为术后1个月内c0为
                          [8]
          克莫司的血药浓度 。考虑到长期使用他克莫司费用昂                            8～12 ng/mL，术后 1～3 个月 c0为 6～10 ng/mL ；吗替
                                                                                                      [14]
          贵，临床通过对部分患者联用WZ以减少他克莫司剂量，                           麦考酚酯胶囊（上海罗氏制药有限公司，国药准字
          减轻患者的经济负担，同时缓解长期使用他克莫司导致                            H20031240，规格 0.25 g）0.5～1 g，po，bid 或麦考酚钠肠
                       [9]
          的肝功能损伤 。目前，已有研究考察了 WZ 对不同                           溶片（德国 Novartis Pharma Produktions GmbH，国药准
                                                [10]
          CYP3A5 基因型患者他克莫司暴露的影响 。通常认                          字HJ20160051，规格180 mg）360～540 mg，po，bid；醋酸
          为，CYP3A5*1 基因型患者更需要联用 WZ 以加快他克                      泼尼松片[重庆科瑞制药（集团）有限公司，国药准字
          莫司达到目标治疗浓度，并减少他克莫司用量，但临床                            H50020459，规格5 mg]5～20 mg，po，qd。联用WZ的患
          也存在该基因型患者未联用WZ及CYP3A5*3/*3基因型                       者在三联免疫治疗的基础上增加 WZ（四川禾正制药有
          患者联用 WZ 的情况；也有研究分别考察了 CYP3A5 基                      限责任公司，国药准字Z10983013，规格为每粒含五味子
          因型或 WZ 对他克莫司疗效与不良反应的影响                   [11―12] ，但  甲素11.25 mg）2粒，po，bid。
          WZ是否会对不同CYP3A5基因型患者使用他克莫司所                          1.3 患者CYP3A5基因型检测
          致的不良反应造成影响尚不明确。基于此，本研究采用                                术前1～2周抽取肾移植患者静脉血3 mL置于乙二
          回顾性分析方法，收集在本院接受同种异体肾移植术并                            胺四乙酸抗凝管中用于 DNA 提取。应用全血基因组
          使用了他克莫司的患者，探讨 CYP3A5 基因多态性及                         DNA 快速提取试剂盒（离心柱型）提取全血样本中的
          WZ对肾移植患者术后早期他克莫司暴露及不良反应的                            DNA。通过SLAN-96P全自动医用聚合酶链反应（poly‐
          影响，以期为他克莫司的合理用药提供参考。                                merase chain reaction，PCR）分析系统（上海宏石医疗科
          1 资料与方法                                             技有限公司），采用荧光定量PCR法检测患者的CYP3A5
          1.1 一般资料                                            基因型。
              选择 2021 年 9 月至 2023 年 9 月在本院接受同种异               1.4 他克莫司血药浓度监测
          体肾移植术的患者132例为研究对象。患者的纳入标准                               所有患者在应用他克莫司至少 3 d 后，于早餐前空
          为：（1）年龄≥18 岁；（2）首次移植；（3）术后接受他克莫                     腹抽取静脉血 5 mL 置于抗凝管中，并于当日送至本院
          司+霉酚酸类+泼尼松三联免疫治疗；（4）规律随访，主要                         检验科，通过Syva Viva-ProE药物浓度检测系统（珠海丽
          临床资料完整。患者的排除标准为：（1）因各种原因导                           珠试剂股份有限公司），采用酶放大免疫分析技术检测
          致中途换用环孢素或西罗莫司；（2）移植前患有糖尿病                           患者的他克莫司 c0。所有患者他克莫司 c0的监测频率
          或肝功能不全；（3）联用了唑类抗真菌药、苯巴比妥等抗                          为：肾移植术后 1～2 周，每周 2 次；术后 3～4 周，每周 1


          · 1766 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 14                            中国药房  2024年第35卷第14期
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