Page 100 - 《中国药房》2024年14期
P. 100

[17]
          一致。尤佳等 研究发现，男性患者 APOE CC/CT 型频                      CYP2C9*2 占 比 约 为 2%，CYP2C9*3 同 样 较 为 罕 见
                                          [18]
          率为 19.0%，女性为 19.8%；王京伟等 对华中地区成人                    （＜1%） ；而在以白种人为主的欧美国家儿童队列中，
                                                                    [29]
          的APOE基因多态性监测也未发现性别差异。导致以上                           这 2 个等位基因频率均可达到 5% 以上               [6―9] 。这提示
          结果不同的原因可能与不同疾病谱的研究群体存在差                             CYP2C9 基因分布存在种族与地域的差异，因此在北京
          异有关，未来仍需开展大规模不同人群的研究分析加以                            地区汉族儿童群体中，包含CYP2C9*2、*3等位基因的华
          验证。                                                 法林给药模型的精准性及效用可能不高。
              维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）介导                           微粒体环氧化物水解酶在体内将氧化型维生素 K
          的氧化还原反应决定还原型维生素K的合成，在维生素                            还原成还原型维生素K，EPHX1基因突变可使微粒体环
          K依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）生成中发挥着主导作                          氧化物水解酶活性下降40%，从而影响华法林的抗凝作
          用，属于华法林作用靶点，因此VKORC1 rs9923231也是                    用 。中国北京汉族儿童 EPHX1 rs1051740 位点 C 突变
                                                                [4]
          华法林剂量个体差异贡献率较大的遗传因素，在儿童中                            基因频率为39.6%，突变基因型频率为63.5%，均显著低
          贡献率为 3.7%～47%     [5―6，9，19―20] 。本研究中患儿 VKORC1      于中国汉族成人（56.3%，78.5%） ，但本研究儿童群体以
                                                                                         [3]
          rs9923231 突变基因型（AA/GA）频率高于 95%，与中国
                                                              川崎病为主，中国汉族成人群体以心房颤动的老年人为
                                                       [21]
          华南地区儿童该基因多态性分布水平（98.7%）相似 ，
                                                              主，分析原因可能与不同疾病谱的基因分布水平存在差
                                                        [5]
          且与同为亚裔黄种人的日本儿童（100%）无显著差异 ，
                                                              异有关。成人领域研究中该位点对华法林剂量个体差
          均显著高于以白种人为主的英国、瑞典、美国、德国儿童
                                                              异贡献率可到 3% ，但在儿童患者中相关报道仍是空
                                                                             [30]
                        [6―9]
         （54.3%～66.7%） 。有关于成人的研究也观察到该
                                                              白，其剂量意义尚不明确。考虑到 EPHX1 与华法林剂
          SNP位点在不同种族的分布水平存在差异，大致表现为
                                                              量、疾病的相关性，建议将其纳入儿童华法林药物基因
          亚洲人（77.5%～98.4%）突变基因携带频率最高，白种人
                                                              检测。
         （56.4%～63.2%）次之，黑种人（18.1%～20.5%）最低 。
                                                       [22]
                                                                  本研究中，北京地区汉族儿童CYP4F2 rs2108622以
          而VKORC1 rs9923231突变等位基因携带人群对华法林
                                                              野生型为主，ABCB1 rs1045642 则以突变型（CC/CT）为
          更为敏感，AA 型患儿达到目标国际标准化比值所需华
                                                              主。在与不同群体的比较中，虽未发现以上基因多态性
                                                      [24]
          法林稳定剂量显著低于GA/GG型患儿 。Shaw等 研
                                            [23]
                                                              的分布差异，但在华法林发挥抗凝效果的过程中这些
          究也提出，在首次达到目标国际标准化比值的时间上，
                                                              SNP 的作用同样不可忽略。CYP4F2 基因是细胞色素
          突变基因型患儿时间更短。这也是高加索白种人比亚
                                                              P450 超家族的成员之一，编码氢醌型维生素 K 的代谢
          裔人群需口服更大剂量的华法林才能达到抗凝效果的
                                                              酶，野生型具有对华法林更高的敏感性 。在 Hamberg
                                                                                                [31]
          重要原因。
                                                              等开发的第一个基于药效动力学/药代动力学的儿童药
              CYP2C9基因属于细胞色素P450家族成员之一，参
                                                              物计量学模型中，每个 CYP4F2 A 突变基因的华法林剂
          与S-华法林的代谢和清除，后者是华法林与R-华法林的
                                                                         [7]
                                                              量增加了 9% ，而在成人研究中，该 SNP 位点对华法林
          外消旋体形式。CYP2C9*2、*3 的突变，可导致 CYP2C9
                                                              剂量个体差异的贡献率为 1.9%～7.0%            [32―33] 。ABCB1 基
                                                     [25]
          酶转录后在肝脏中的代谢活性分别降低30%、80% ，显
                                                              因编码 P 糖蛋白，P 糖蛋白通过将细胞内药物外排至细
          著提高华法林的暴露量，增加出血风险，这可能是造成
          儿童华法林剂量0.4%～13%个体差异的原因                 [9，19―20，23，26] 。  胞外或者体外而提高药物的消除速率，从而影响华法林
          研究发现，与野生型患者相比，携带 CYP2C9*2、*3 等位                     治疗效果。研究认为，携带 ABCB1 rs1045642 位点 CC、
                                                                                                       [34]
          基因的个体华法林血浆浓度显著增加，在华法林治疗过                            CT基因型的人群肝脏中P糖蛋白活性明显降低 ，化合
          程中过度抗凝和出血风险更高，因此需要更低的华法林                            物在肝细胞内的吸收增加，从而表现出较低的口服清除
          维持剂量；与野生型患者相比，CYP2C9*1/*2、*1/*3、*2/                 率和较高的血浆暴露量，故携带 ABCB1 rs1045642 位点
          *2、*2/*3、*3/*3 的患者所需的华法林剂量分别应下调                     CC、CT 基因型患者服用较低剂量的华法林仍可以达到
                                                                                     [34]
                                                                                                  [35]
                                        [27]
          19.6%、33.7%、36.0%、56.7%、78.1% 。本研究仅发现 1             良好的治疗效果。王亮等 与 Cristina 等 研究发现，
                                                [11]
          例CYP2C9*2等位基因携带患儿，在Hirai等 关于日本                      ABCB1 rs1045642 TT基因型增加了华法林剂量的需求。
          儿科患者华法林药代动力学和药效学的研究中未发现                             然而有关ABCB1 rs1045642对华法林剂量要求影响的数
                                          [28]
          CYP2C9*2 等位基因携带患儿；Dai 等 关于 2 127 例中                 据仍然相互矛盾，例如有其他研究表明，野生型的个体
                                                                                  [3]
          国汉族成人受试者的研究中 CYP2C9*2、*3 等位基因频                      需要较高的华法林剂量 。这提示仍需要进一步大规模
          率 分 别 为 0.14%、2.94%；相 比 之 下 ，非 洲 人 群 中 ，            药物临床研究来明确ABCB1与华法林剂量的关系。
          · 1762 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 14                            中国药房  2024年第35卷第14期
   95   96   97   98   99   100   101   102   103   104   105