Page 99 - 《中国药房》2024年14期

表2 869 例患儿 9 个华法林药物基因的基因型频率分 族 成 人 的 研 究 结 果 进 行 对 比 。 结 果 显 示 ，APOE
布比较[例（%%）] rs429358、APOE rs7412、ABCB1 rs1045642、EPHX1
男性 女性 rs2234922在北京地区汉族儿童中的基因多态性分布与
基因位点 χ 2 P
野生型 杂合突变型 纯合突变型 野生型 杂合突变型 纯合突变型
VKORC1 rs9923231 2（0.4） 90（15.9） 473（83.7） 1（0.3） 52（17.1） 251（82.6） 0.387 0.867 中国汉族成人相似，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
CYP2C9 rs1799853*2 565（100） 0（0） 0（0） 303（99.7） 1（0.3） 0（0） 0.099 0.753 EPHX1 rs1051740 突变基因型（杂合突变型/纯合突变
CYP2C9 rs1057910*3 519（91.9） 45（8.0） 1（0.2） 281（92.4） 23（7.6） 0（0） 0.546 0.932 型）频率成人（78.5%）显著高于儿童（63.5%）（P＜0.05）。
CYP4F2 rs2108622 300（53.1） 214（37.9） 51（9.0） 156（51.3） 131（43.1） 17（5.6） 4.453 0.107
APOE rs429358 453（80.2） 102（18.1） 10（1.8） 263（86.5） 40（13.2） 1（0.3） 7.026 0.028 结果见表5。
APOE rs7412 477（84.4） 80（14.2） 8（1.4） 252（82.9） 51（16.8） 1（0.3） 3.022 0.216 表5 北 京 地 区 汉 族 儿 童 与 中 国 汉 族 成 人 APOE、
ABCB1 rs1045642 73（12.9） 275（48.7） 217（38.4） 43（14.1） 153（50.3） 108（35.5） 0.771 0.681 ABCB1、EPHX1基因型频率分布比较[例（%%）]
EPHX1 rs1051740 200（35.4） 268（47.4） 97（17.2） 117（38.5） 148（48.7） 39（12.8） 2.959 0.226
EPHX1 rs2234922 440（77.9） 119（21.1） 6（1.1） 234（77.0） 67（22.0） 3（1.0） 0.174 0.944 基因位点 人群 民族 野生型 杂合突变型 纯合突变型 χ 2 P
APOE rs429358 北京地区汉族儿童 汉族 716（82.4） 142（16.3） 11（1.3） 3.721 0.165
取上述 4 个 SNP 位点数据进行比较。统计分析结果显
中国汉族成人 [3] 汉族 186（86.9） 20（9.3） 8（3.7）
示，北京地区汉族儿童 VKORC1 rs9923231 纯合突变型 APOE rs7412 北京地区汉族儿童 汉族 729（83.9） 131（15.1） 9（1.0） 1.975 0.393
频率显著高于英国、瑞典、德国、美国儿童，CYP2C9*1/*1 中国汉族成人 [3] 汉族 186（86.9） 22（10.3） 6（2.8）
ABCB1 rs1045642 北京地区汉族儿童 汉族 116（13.3） 428（49.3） 325（37.4） 0.708 0.731
型频率显著高于英国、瑞典、美国、德国儿童（P＜0.05）， 中国汉族成人 [12] 90%汉族 42（14.5） 126（43.6） 121（41.9）
而 VKORC1 rs9923231 纯合突变型、CYP2C9*1/*1 型频 EPHX1 rs1051740 北京地区汉族儿童 汉族 317（36.5） 416（47.9） 136（15.7） 10.463 0.005
中国汉族成人 [3] 汉族 46（21.5） 95（44.4） 73（34.1）
率 与 日 本 儿 童 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义（P＞0.05）。
EPHX1 rs2234922 北京地区汉族儿童 汉族 674（77.6） 186（21.4） 9（1.0） 1.917 0.432
CYP4F2 rs2108622 在北京地区汉族儿童中的基因多态 中国汉族成人 [4] 汉族 138（73.4） 43（22.9） 7（3.7）
性分布与日本、英国、美国、法国儿童相似，差异均无统 3 讨论
计学意义（P＞0.05）。结果见表3、表4。 基因多态性可以显著改变个体对华法林的反应，导
表3 不同国家儿童 VKORC1、CYP4F2 基因型频率分 致抗凝治疗效果差异，限制了其临床应用的安全性。本
布比较[例（%%）]
研究结果显示，在北京地区汉族儿童群体中，APOE
基因位点 国家 种族 野生型 杂合突变型 纯合突变型 χ 2a P a rs429358 突变基因型频率男性显著高于女性；VKORC1
VKORC1 rs9923231 中国（北京地区）黄种人 3（0.3） 142（16.3） 724（83.3）
日本 [5] 未提及 0（0） 8（17.8） 37（82.2） 0.025 0.987 以纯合突变型为主、CYP2C9以野生型为主，分布水平均
英国 [6] 76%白种人 43（35.8） 55（45.8） 22（18.3） 92.345 ＜0.001 与日本儿童相似，均高于英国、瑞典、美国、德国儿童；
瑞典 [7] 83%白种人 24（37.5） 31（48.4） 9（14.1） 103.080 ＜0.001
美国 [8] 85%白种人 32（33.3） 54（56.3） 10（10.4） 109.910 ＜0.001 EPHX1 rs1051740突变基因型频率低于中国汉族成人。
德国 [9] 白种人 27（45.7） 25（42.4） 7（11.9） 110.716 ＜0.001 APOE基因是由299个氨基酸残基组成的一种碱性
CYP4F2 rs2108622 中国（北京地区）黄种人 456（52.5） 345（39.7） 68（7.8）
日本 [5] 未提及 17（37.8） 24（53.3） 4（8.9） 4.344 0.109 蛋白，负责将脂类物质从消化道向循环系统转运，也可
英国 [6] 76%白种人 61（50.8） 49（40.8） 10（8.3） 0.046 0.976 以受体特异性的方式将富含维生素 K 的载脂蛋白向肝
美国 [8] 85%白种人 57（57.0） 32（32.0） 11（11.0） 1.503 0.515 脏中转运，不同 APOE亚型对维生素 K 残余乳糜微粒的
法国 [10] 90%白种人 46（56.8） 26（32.1） 9（11.1） 1.503 0.515
a：与中国（北京地区）比较。 清除能力不同，因此APOE的基因多态性能够通过影响
[3]
表4 不同国家儿童 CYP2C9 基因型频率分布比较[例 维生素K的转运能力进而影响华法林的治疗效果 。一
（%%）] 项荟萃分析研究提示，突变基因型的亚洲成人趋于需要
国家 种族 *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 χ 2a P a 较低的华法林维持剂量，忽略APOE的遗传变异可能会
中国（北京地区）黄种人 799（91.9） 1（0.1） 68（7.8） 0（0） 0（0） 1（0.1） 导致过度抗凝，从而增加出血的风险 。Rafiee 等 研
[14]
[13]
日本 [11] 未提及 35（94.6） 0（0） 2（5.4） 0（0） 0（0） 0（0） 0.740 0.691
英国 [6] 76%白种人 84（70.0） 17（14.2） 17（14.2） 1（0.8） 1（0.8） 0（0） 18.606 ＜0.001 究发现，APOE基因的E3/E4、E2/E4基因型患者较E3/E3
瑞典 [7] 83%白种人 47（73.4） 8（12.5） 7（10.9） 1（1.6） 1（1.6） 0（0） 15.619 ＜0.001 基因型患者需要更高剂量的华法林。Cavallari等 针对
[15]
美国 [8] 85%白种人 67（72.0） 16（17.2） 9（9.7） 0（0） 1（1.1） 0（0） 19.690 ＜0.001
德国 [9] 白种人 39（66.1） 11（18.6） 8（13.6） 1（1.7） 0（0） 0（0） 24.910 ＜0.001 非裔美国患者进行研究发现，APOE 基因型与达到华法
a：与中国（北京地区）比较。 林稳定剂量的持续时间相关，与 E2 或 E4 等位基因携带
2.3 北京地区汉族儿童与成人华法林药物基因型频率 者相比，E3/E3 基因型患者实现华法林稳定剂量所需时
分布比较 间延长。本研究中患儿APOE基因型均以野生型为主，
本研究未检索到 APOE、ABCB1、EPHX1 基因多态 其中APOE rs429358位点男性突变基因型（CC/CT）频率
[16]
性与儿童华法林应用的相关研究，但中国成人领域研究 为19.8%，明显高于女性（13.5%）。杨添尹等 在北京地
表明，APOE、ABCB1、EPHX1 基因也会在不同程度上影 区汉族成人脑梗死患者中同样观察到APOE基因在不同
[3]
响华法林药物剂量 ，故将北京地区汉族儿童与中国汉 性别中的分布差异，然而这与已有的大部分研究结果不

中国药房 2024年第35卷第14期 China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 14 · 1761 ·