Page 32 - 《中国药房》2024年13期

基于血清代谢组学研究佛手柑内酯治疗肝纤维化的作用机制
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吴辉星 ，张振华 ，龙昌锐 ，郭桂芬 ，王炎玉 ，陈燕纯 ，付钜雄 ，乡世健 ，周本杰 ，鲁澄宇 （1.广东医科大
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学药学院，广东 东莞 523808；2.中山大学附属第七医院药学部，广东 深圳 518107；3.惠东县人民医院血液
净化中心，广东 惠州 513600；4.深圳市中药活性物质筛选与转化重点实验室，广东 深圳 518107）
中图分类号 R965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）13-1570-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.13.05
摘 要 目的 基于血清代谢组学技术研究佛手柑内酯（BP）治疗肝纤维化的作用及机制。方法 将 40 只小鼠分为正常对照组
（0.5%羧甲基纤维素钠溶液）、模型组（0.5%羧甲基纤维素钠溶液）和BP低、高剂量组（50、100 mg/kg），每组10只。除正常对照组
外其余3组小鼠均采用四氯化碳诱导肝纤维化模型。同时，各组小鼠灌胃相应药物/溶剂，每日1次，连续8周。末次给药后，检测
小鼠血清中丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平，观察小鼠肝组织病理形态学变化，检测小鼠肝组织中α-平滑肌肌
动蛋白（α-SMA）、Ⅰ型胶原蛋白（Collagen Ⅰ）表达，同时对小鼠血清进行代谢组学分析。结果 与模型组比较，BP低、高剂量组小
鼠血清中ALT、AST水平和肝组织中α-SMA、Collagen Ⅰ蛋白表达水平均显著降低（P＜0.05），肝组织的纤维化程度显著改善。代
谢组学结果显示，BP高剂量组和模型组共有175个血清差异代谢物，其中18个物质上调、157个物质下调，涉及的主要代谢途径有
嘧啶代谢、丁酸盐代谢、脂肪酸合成、酪氨酸代谢、β-丙氨酸代谢、烟酸和烟酰胺代谢以及谷胱甘肽代谢等。结论 BP可能通过调
节肝纤维化小鼠血清中嘧啶代谢、丁酸盐代谢和谷胱甘肽代谢等途径达到治疗肝纤维化的作用。
关键词 佛手柑内酯；肝纤维化；血清代谢组学；差异代谢物；代谢途径

Serum metabolomics-based study on the mechanism of action of bergapten in the treatment of liver fibrosis
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WU Huixing ，ZHANG Zhenhua ，LONG Changrui ，GUO Guifen ，WANG Yanyu ，CHEN Yanchun ，FU
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Juxiong ，XIANG Shijian ，ZHOU Benjie ，LU Chengyu （1. School of Pharmacy， Guangdong Medical
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University， Guangdong Dongguan 523808， China；2. Dept. of Pharmacy， the Seventh Affiliated Hospital of Sun
Yat-sen University， Guangdong Shenzhen 518107， China；3. Blood Purification Center of Huidong County
People’s Hospital， Guangdong Huizhou 513600， China；4. Shenzhen Key Laboratory of Chinese Medicine
Active Substance Screening and Translational Research， Guangdong Shenzhen 518107， China）
ABSTRACT OBJECTIVE To study the effects of bergapten in the treatment of liver fibrosis and its mechanism based on serum
metabolomics. METHODS Forty mice were divided into normal control group （0.5% carboxymethyl cellulose sodium solution），
model group （0.5% carboxymethyl cellulose sodium solution）， and BP low-dose and high-dose groups （50， 100 mg/kg）， with 10
mice in each group. Except for the normal control group， the other three groups were all treated with carbon tetrachloride to induce
liver fibrosis model； they were given relevant medicine/solution intragastrically， once a day， for consecutive 8 weeks. After the last
medication， the levels of alanine aminotransferase （ALT） and aspartate aminotransferase （AST） in serum were detected， and liver
pathological changes were observed； the expressions of α-smooth muscle actin （α-SMA） and Collagen Ⅰ were detected in liver
tissue； the serum of the mice was collected for metabolomics analysis. RESULTS Compared with the model group， serum levels of
ALT and AST and protein expressions of α-SMA and Collagen Ⅰ in liver tissue were decreased significantly in BP high-dose and
low-dose groups （P＜0.05）， while liver fibrosis was improved significantly. Meanwhile， metabolomics analyses showed that there
were a total of 175 serum differential metabolites in the BP high-dose group and model group， of which 18 substances were
upregulated and 157 substances were downregulated； the main metabolic pathways involved in bergapten intervention were
pyrimidine metabolism， butanoate metabolism， fatty acid synthesis， tyrosine metabolism， β-alanine metabolism， nicotinic acid and
nicotinamide metabolism， glutathione metabolism， etc. CONCLUSIONS BP is effective in the treatment of liver fibrosis by
regulating pyrimidine metabolism， butanoate metabolism， glutathione metabolism and so on in rats with liver fibrosis.
KEYWORDS bergapten； liver fibrosis； serum metabolomics； differential metabolites； metabolic pathway

Δ 基金项目 国家自然科学基金项目（No.82074078）；广东基础与
应用基础研究基金项目（No.2022A1515220027）；深圳市科技计划项目 肝纤维化通常由各类慢性肝损伤，如乙肝病毒引起
（No.ZDSYS20220606100801003） 的肝损伤、非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、胆
＊第一作者 硕士研究生。研究方向：代谢组学与肝纤维化。
汁淤积性肝病和化学性肝损伤等引起的慢性损伤和自
E-mail：whx2021@gdmu.edu.cn
我修复过程，并在此过程中以细胞外基质（extracellular
# 通信作者 教授，硕士生导师，博士。研究方向：药效学与药物代
谢动力学。E-mail：luchengyu@gdmc.edu.cn matrix，ECM）过度沉积为特征进而形成纤维化瘢痕，若

· 1570 · China Pharmacy 2024 Vol. 35 No. 13 中国药房 2024年第35卷第13期