Page 135 - 《中国药房》2024年13期
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机体细胞内 JAK-信号转导及转录激活蛋白（signal                   的细胞中有 186 个基因的表达存在显著差异；在最具差
          transducer and activator of transcription，STAT）信号通路  异的前30个基因中，大部分被鲁索替尼下调，而下调基
          由膜上受体、JAK、STAT组成。细胞因子IFN、IL等与靶                     因几乎都参与了免疫-炎症过程；将差异表达基因作富
          细胞上的特定膜受体结合，使受体二聚化，进而磷酸化                           集分析，可知经鲁索替尼处理后的 MF CD34 细胞中蛋
                                                                                                    +
          细胞内的 JAK；JAK 磷酸化位点成为 STAT 蛋白的对接                    白酶体基因集呈负富集状态，这提示鲁索替尼对 MF 有
          位点，其在SH2结构域的促进作用下招募细胞内游离的                          抑制作用。
          STAT 蛋白，使 STAT 蛋白与膜上蛋白结合后被磷酸化；                         尽管鲁索替尼能有效改善 MF 患者的脾肿大情况，
          磷酸化的STAT蛋白脱离膜上受体后会两两之间形成二                          却不能完全根除 MF 。鲁索替尼作为一种非选择性
                                                                               [7]
          聚体进入细胞核，结合特定的DNA片段，激活基因转录                          JAK 抑制剂，其作用机制主要是抑制 JAK-STAT 信号通
          过程，发挥炎症应激、免疫调节等作用；STAT 蛋白进入                        路、下调促炎细胞因子，而不是选择性抑制骨髓内纤维
          细胞核发挥作用后会脱磷酸化再次失活，之后被转运至                           组织的增生，故无法显著改善克隆性疾病（如 MF 等）的
          细胞质，等待下一次 JAK 的招募，从而完成一次信号传                        临床症状。有研究将鲁索替尼用于治疗慢性髓系白血
            [3]
          递 。鲁索替尼是一种小分子 JAK 抑制剂，可选择性抑                        病，尽管改善了临床症状，但并没有显著减少白血病干
          制 JAK1 和 JAK2，可在 JAK1/2 结构域与催化位点上的                 细胞的高表达 。另外，由于存在耐药性的因素，一半以
                                                                         [8]
          三磷酸腺苷竞争性结合，阻止JAK活化，进而阻止STAT                        上使用鲁索替尼治疗 MF 的患者在治疗 2～3 年后会停
          磷酸化，并阻止随后的二聚体向细胞核的转移，抑制IL-                         用该药 。同时，MF 患者体内也可能存在除 JAK-STAT
                                                                   [9]
          6、IFN-α等细胞因子的富集，从而发挥抗炎、抗肿瘤等作                       以外的其余多条致病通路，这些通路可能本来就与JAK-
            [4]
          用 。其作用机制见图1。                                       STAT 信号通路共同存在，或者是在使用鲁索替尼治疗
                                                                                  [8]
                                                             MF的过程中被激活形成 ，导致使用鲁索替尼后无法显
                       受体二聚化            STAT二聚体
                       JAK活化             表达信号                著改善患者纤维化情况。
                       受体活化                                      有一些研究关注了鲁索替尼的不良反应及MF患者
                       STAT活化
                                                             对鲁索替尼的耐药性问题，并探索了解决方案。（1）改变
                                                             用药剂量：传统鲁索替尼的给药剂量为每次15 mg，bid，
                                                                                             [6]
                                                             但在治疗过程中偶发剂量依赖性贫血 。剂量依赖性贫
                                                             血虽不会影响患者生存率，但会延长鲁索替尼的治疗时
                                                             间，这种贫血通常可以通过减少剂量或输血来治疗。
                                                             Cervantes 等 在一项Ⅱ期临床试验中对 51 例 MF 患者
                                                                       [10]
           炎症因子  JAK  JAK-STAT  JAK磷酸化  JAK-STAT磷酸化  鲁索替尼    使用较低的起始剂量（10 mg，bid）进行治疗，而后基于患
            图1 JAK-STAT信号通路及鲁索替尼的作用机制                        者血小板及疗效指数，改变给药剂量至每次 15/20/25

          2 鲁索替尼的临床应用进展                                      mg，bid。结果表明，采用较低起始剂量时，70% 患者的
          2.1 鲁索替尼治疗MF                                       脾脏长度（spleen length，SL）相对于未采用较低起始剂
              MF是一种骨髓造血组织被胶原增生取代所引起的                         量的患者减小了50%以上，该疗法在维持治疗作用的同
                                                                                             [11]
          疾病，其可使人体的骨髓细胞停止发育，影响人体产生                           时减少了贫血相关的症状。Yang 等 对 88 例 MF 患者
          血细胞的能力，并形成瘢痕组织。2005 年，有学者发现                        给予低剂量（每日剂量≤10 mg）或正常剂量（每次 10～
          JAK2（JAK2V617F）突变是绝大多数费城染色体阴性骨                     25 mg，bid）的鲁索替尼进行治疗。结果显示，在低剂量
          髓增殖性肿瘤患者的关键驱动因素，首次揭示了骨髓增                           治疗组中，50% 患者的 MF 得到改善，剩余 50% 患者的
                            [5]
          殖性肿瘤的发病机制 。该研究在无JAK2V617F突变的                       MF保持稳定；与治疗前的基线值相比，低剂量组和正常
          患者中，也观察到高水平的 JAK 激活细胞因子如 IL-6、                     剂 量 组 患 者 治 疗 12 周 后 的 SL 平 均 值 分 别 减 小 了
          IL-2，表明MF患者的JAK已失调，提示抑制JAK可能会                      26.9%、49.0%，治疗 48 周后的 SL 平均值分别减小了
          对 MF 具有治疗作用。鲁索替尼可与 JAK 竞争膜受体，                      46.7%、64.1%；低剂量组患者的脾脏减小速度较为缓慢，
          抑制JAK下游细胞因子的磷酸化和炎症因子的表达，从                          但治疗作用呈渐进性。综上可知，低剂量鲁索替尼治疗
          而有效减少 MF 患者脾脏肿大的现象，改善患者症状 。                        MF也有较好的效果，且能减少不良反应。（2）联合给药：
                                                       [6]
                    [7]
                                                                    [12]
          Claudiani 等 为 了 确 定 MF 的 治 疗 靶 点 ，对 原 代 MF         Moyo等 评估了鲁索替尼与厄布利塞联合治疗37例对
          CD34 细胞的基因进行了分析，评估了 17 435 个基因的                    鲁索替尼耐药的 MF 患者的治疗效果，结果发现 32% 的
              +
          差异表达。结果发现，与未处理的细胞相比，接受处理                           患者能达到临床改善标准，5% 的患者可实现持久完全

          中国药房  2024年第35卷第13期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 13    · 1669 ·
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