Page 10 - 《中国药房》2024年11期
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2.3 欧盟HE条款存在的问题                                     争。与HE-ATMPs相比，集中审评上市的ATMPs因研发
              欧盟HE条款给予了申请人和监管机构足够的灵活                          成本高，价格也相对较高，存在竞争劣势，不管是医生还
          性，并且为某些重病患者和罕见病患者提供了一种获得                            是患者均更愿意使用价格更低的 HE-ATMPs，而减少对
          新治疗方法的机会。但在实践中，由于欧盟各成员国对                            ATMPs的使用，这可能会严重打击制药企业研发药物的
          HE 条款的实施方式不同，对某些方面的重视程度也不                           积极性。
          相同，HE条款的实施仍然面临一些问题和挑战。                              2.4 HE-ATMPs使用的实例分析
          2.3.1 欧盟各成员国对HE条款缺乏统一规定                                 目前，已有部分欧盟成员国批准了HE-ATMPs在指
              目前，欧盟各成员国对 HE 条款的规定和实施要求                        定医院供特定临床患者使用。如西班牙药品和健康产
          并不一致，缺乏明确、统一的立法规定。根据前文所述，                           品管理局在其网站上公开了2款获批的HE-ATMPs及相
          针对 HE 条款，各成员国在“非常规”定义、生产质量标                         关细节信息（表 1），分别为自体骨髓间充质干细胞 NC1
          准、药物警戒要求方面存在差异。此外，在许可持有人                            和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen recep‐
          方面，一部分成员国要求HE-ATMPs的许可持有人为医                         tor T-cell immunotherapy，CAR-T）产品 ARI-0001，供马
          疗机构或制药企业，而另一部分成员国则要求许可持有                            德里Puerta de Hierro医院和巴塞罗那Clínic医院的特定
                                                                      [13]
          人仅限于医院。例如，在德国，许可持有人多为小型的                            患者使用 。其中 ARI-0001 是欧盟第一个从实验室开
          生物技术公司；而在西班牙，许可持有人仅限于医院，制                           发到临床使用的CAR-T产品，也是第一个在集中审评授
          药企业研发的ATMPs必须通过EMA集中程序申请上市                          权途径之外获得政府授权的CAR-T产品。
          许可授权。在HE条款实施方面，为防止HE条款的实施                              表1 西班牙获批的2款HE-ATMPs的相关信息
          破坏 ATMPs 的销售市场，避免给寻求新药开发和药品                         名称         HE授权持有人  批准时间  适应证     临床试验开展情况
          即将上市的公司带来竞争，一部分欧盟成员国在相关法                            自体骨髓间充质干细 马德里 Puerta de  2019-01-29 适用于慢性创伤 （1）针对脊髓完全损伤的患
                                                              胞NC1[血浆细胞悬液 Hierro医院      性脊髓损伤后遗 者，开展了一项前瞻性、单中
          令中规定，如果已有相同或相似适应证药品获得上市许                            中含有（100～300）×10 6         症的成年（≤65 心、非随机、非对照的临床试
          可的不可再批准 HE-ATMPs，但另一部分成员国并未对                        个细胞]                      岁）患者，或在背 验，有12例患者接受治疗；
          此进行明确规定。                                                                      侧或腰部出现不 （2）针对脊髓不完全损伤的患
                                                                                        完全脊髓损伤的 者，开展了一项前瞻性、单中
          2.3.2 HE-ATMPs信息缺乏透明度
                                                                                        成年（≤65岁）患 心、非随机、非对照的临床研
              欧盟各成员国对公布的 HE-ATMPs 的描述信息差                                                者       究，有10例患者接受治疗
          异很大，法国、意大利、英国等国家只披露了HE-ATMPs                        CAR-T 产品 ARI-0001 巴塞罗那 Clínic 2021-02-01 适用于25岁以上 开展了一项单臂、多中心、开
                                                              [输液分散体中含有 医院              复 发 或 难 治 性 放标签的Ⅰ期临床试验，共纳
          许可持有人及产品类型的基本信息，而西班牙和德国对
                                                              （0.1～1）×10 个细胞]           （R/R）CD19+ 急 入58例患者
                                                                    6
          产品细节及适应证提供了进一步的描述。此外，在使用                                                      性淋巴细胞白血
          HE-ATMPs的过程中，欧盟各成员国没有对已批准产品                                                   病的患者
          的后续临床数据收集作出具体要求，但该要求其实对其                                这2款HE-ATMPs针对的适应证在临床上都暂无其
          中涉及的利益相关者非常重要。对于临床医生来说，系                            他有效的治疗策略，迫切需要进一步的治疗手段来改善
          统地收集该类信息可以对产品进行持续管理和跟进，确                            患者的生命质量和延长其生存时间，而 HE 条款为患者
          保产品的质量及其安全性和有效性；对于制药公司来                             提供了新的治疗选择。此外，在治疗费用方面，西班牙
          说，通过公开的数据可以发现商业机会，更好地规划市                            国家卫生系统对这 2 款 HE-ATMPs 进行医保报销，且
          场准入方向；对于患者来说，通过公开的数据可以进一                            ARI-001的价格仅为西班牙市售CAR-T产品价格的1/3。
          步了解新的、潜在的治疗选择以及产品的治疗效果，充                            3 我国CGT的监管现状
          分了解自身的治疗方案，确保 HE 条款的相关程序与临                              CGT产业具有巨大的发展潜力和市场前景，我国重
          床试验的程序保持一致，从而减少担心及怀疑。                               视其发展，出台了一系列鼓励和支持的政策文件。2019
          2.3.3 HE条款缺乏一定条件限制                                  年，国家药品监督管理局启动“中国药品监管科学行动
              欧盟 HE 条款并非为药企提供另一种上市途径，而                        计划”，“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研
          是考虑到在尚无其他有效治疗药物或更好治疗方案的                             究”被纳入首批重点研究项目中；2021 年，“干细胞及基
          情况下，为临床急需的少数重病患者提供一种新的治疗                            因治疗产品评价体系及方法研究”被纳入第二批重点项
          选择，以防止其出现生命危险。欧盟曾在2014年就提出                          目中。同时，许多地方（如北京、上海、天津、深圳等）的
          警告，表示 HE 条款不可被用作绕过集中授权程序进入                          政府部门也制定了一系列加快生命科学前沿技术领域
          市场的替代途径；若HE条款的使用不加以限制，可能会                           发展的方针和政策，大力支持CGT产业的发展 。
                                                                                                     [14]
                                             [12]
          对上市许可持有人的利益产生负面影响 。例如，当市                                在 CGT 的监管方面，我国实行“类双轨、偏单轨”的
          场上同时存在相同或相似适应证的 HE-ATMPs 和经集                        管理模式，即主要以生物医药企业为主体发起药物临床
          中审评上市的 ATMPs 时，会导致两种产品之间出现竞                         试验（industry-sponsored clinical trial，IST），并提交药物


          · 1288 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 11                            中国药房  2024年第35卷第11期
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