Page 9 - 《中国药房》2024年11期
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ATMP 法规还提到，使用 HE 条款下的 ATMPs 需要                 部分国家针对HE-ATMPs生产之后的放行设置了特殊标
          获得成员国主管当局授权，并由该成员国确保获批的                            准要求。例如，荷兰强调要设置质量受权人（qualified per‐
          HE-ATMPs（即通过HE条款批准的ATMPs）与欧盟集中                     son，QP）对HE-ATMPs进行放行和验证；在英国，可以不
          授权上市的 ATMPs 遵循相同的药品质量、可追溯性和                        设置QP对HE-ATMPs进行放行，但需要配备1名质量控
          药物警戒要求，以保障 HE-ATMPs 符合特定的质量标                       制员对其进行放行活动，验证其生产是否符合GMP要求。
          准；同时，HE-ATMPs不能进行批量生产，只能在具体和                       2.2.3 药物警戒要求
          限制性条件下非常规使用，并且禁止进出口。                                   欧盟要求各成员国应确保 HE-ATMPs 的药物警戒
                                                                                            [11]
          2.2 典型成员国HE条款的规定差异                                 与获得上市许可的ATMPs保持一致 ，但各成员国对此
              虽然欧盟在指令 2001/83/EC 和 ATMP 法规中定义                仍缺乏统一的标准和要求。在德国，获批HE-ATMPs的
          了HE条款的基本要求，但如何在各国实施HE条款由各                          许可持有人应按要求建立一个质量管理体系的药物警
          成员国自行决定，这导致 HE 条款在欧盟各成员国中的                         戒系统和风险管理计划，此外，还需要定期提交 HE-
          实施方式有所不同 。在后文中，笔者将从“非常规”定                          ATMPs 的年度报告和安全报告。英国要求使用 HE-
                          [9]
          义、生产质量标准、药物警戒要求3个方面比较各成员国                          ATMPs 的临床医生/执业医师记录所有不良反应，并向
          在适用和实施HE条款过程中存在的差异。                                国家主管部门报告严重不良反应。西班牙要求 HE-
          2.2.1 “非常规”定义                                      ATMPs需严格遵循药物警戒的相关规定，由被授权许可
              尽管一些欧盟成员国将HE条款的内容纳入到了国                         的医疗机构负责建立药物警戒系统，同时需要设置1名
          家立法中，要求 HE 条款许可的产品必须满足“非常规”                        药物警戒联系人，通过电子系统与西班牙主管当局保持
          的条件，但大多数成员国主管当局并未对“非常规”条件                          联系。荷兰、瑞典和意大利的要求则更为严格，其规定
          作出明确规定。目前，只有德国、英国、荷兰在法律中对                          应配备专门负责报告的人员对 HE-ATMPs 进行安全监
         “非常规”进行了定义。                                         测，并向国家主管部门报告所有不良事件，同时要定期
              在德国，“非常规”被定义为生产规模小和使用数量                        更新安全报告，对HE-ATMPs的风险管理体系进行有效
          少，但对于“非常规”到“常规”之间的转变并没有明确的                         性评价。
          数量来界定，主要取决于产品的适应证、发展状况以及                           2.2.4 欧盟各成员国HE条款的特点总结
          风险效益的分析情况。英国药品和医疗保健产品监管                                总体来看，欧盟大多数成员国对 HE 条款都进行了
          局表示，提供一个简单的数字公式来划定“常规”和“非                          不同的限制并提出了不同的要求，以进一步保障患者用
          常规”生产之间的界限是不可行的，但会将产品生产的                           药的安全性。在“非常规”定义方面，只有德国、英国、荷
          规模和频率作为考虑指标。荷兰也尚未通过具体的数                            兰对其进行了相关定义，而多数成员国并未用患者使用
          量来界定“非常规”，仅将以自体细胞和非自体细胞制备                          的数量或产品生产的数量来对“非常规”进行限制。其
          的ATMPs以及小规模制备的ATMPs定义为“非常规”。                       原因可能在于 HE-ATMPs 的使用频率取决于适应证的
          2.2.2 生产质量标准                                       流行程度、药品生产难度等各种因素。比如在某一特定
              欧盟 ATMP 法规规定，HE-ATMPs 必须按照特定质                  年份，HE-ATMPs的患者使用数量或产品生产数量超过
          量标准制造，这些标准与集中授权的 ATMPs 规定的质                        了规定的门槛，但该产品在其他方面仍然符合“高度个
          量标准相同。欧盟在 2017 年发布了针对 ATMPs 的《药                    体化治疗”的条件，那么硬性的数量限制条件可能会影
          品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practice of          响主管部门对HE-ATMPs的判断。
          Medical Products，GMP），部分成员国主管当局对 HE-                   欧盟各成员国强调HE-ATMPs的生产质量标准、药
          ATMPs的生产质量标准也进行了规定。目前，欧盟成员                         物警戒要求要与集中授权的 ATMPs 的标准或要求等
          国普遍要求生产 HE-ATMPs 的企业或医院必须持有药                       同。在生产质量标准方面，HE-ATMPs的要求与ATMPs
          品生产许可证。HE-ATMPs 可以由持有药品生产许可                        一致，可以由许可持有人自行生产也可以委托生产。如
          证的许可持有人自行生产，也可以委托获得药品生产许                           果 ATMPs 要求生产与使用严格分开，只能由授权的生
          可证的生产商生产。例如德国、荷兰、英国、瑞典和西班                          产商生产，那么HE-ATMPs的生产也需要同样遵循该要
          牙等国家的药品生产许可证可以颁发给医院或药品委                            求。对于HE-ATMPs生产后的放行，个别成员国则有更
          托加工制造商，HE-ATMPs的生产可以在医院中进行也                        高的要求，需设置 QP 进行放行和验证。在药物警戒方
          可以不在医院中进行。但法国要求药品的生产与使用                            面，各成员国之间可能会在报告方式、报告格式和数据
          必须严格分开，医院不可以自行生产药品，HE-ATMPs                        的处理等细节上出现差异（如部分国家要求药物警戒专
          只能由取得授权的制造商生产。                                     员来专门负责该项工作，或要求建立药物警戒系统和实
              意大利、西班牙、瑞典和法国等国家都要求 HE-                        施 风 险 管 理 计 划），但 其 目 的 都 是 强 调 要 建 立 HE-
                                                [10]
          ATMPs 的生产遵循欧盟针对 ATMPs 的 GMP ，但也有                   ATMPs的药物警戒系统。

          中国药房  2024年第35卷第11期                                              China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 11    · 1287 ·
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