Page 107 - 《中国药房》2024年7期
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血尿、蛋白尿、无菌脓尿和罕见的嗜酸性粒细胞增多等                           氯芬酸，同时合并使用 TDF，两药联合使用时产生的相
                  [12]
          临床症状 。针对本案例患者，第一，该患者在第1个疗                          互作用是该患者发生肾损伤的重要原因。此外，除了双
          程后血肌酐已经升高，与报道的 PD-1 抑制剂致肾毒性                        氯芬酸，目前文献报道常见的能抑制MRP-4转运的药物
          发生的中位时间（3～12 个月） 不相符。第二，该患者                        还有布洛芬、萘普生、吲哚美辛及双嘧达莫等                   [17，22] ，合并
                                    [13]
          全程无发热、血尿、蛋白尿及嗜酸性粒细胞增多等症状，                          HBV感染的肿瘤患者在使用TDF抗病毒治疗时需谨慎
          与上述 PD-1 抑制剂相关肾损伤的临床表现不符。第                         合用上述药物。
          三，该患者未合并与 ICI 治疗相关的肾外免疫相关不良                            综上，本案例患者使用TDF抗病毒治疗后1个月监
          反应（如皮疹、结肠炎等）。第四，该患者经甲泼尼龙琥                          测到血肌酐轻度升高，其间未及时调整药物剂量，患者
          珀酸钠处理后肾功能并未呈现好转趋势。结合以上四                            同时合并高血压及高龄2种TDF致肾损伤的高危因素，
          点，临床药师认为该患者的肾损伤与信迪利单抗相关性                           且双氯芬酸与TDF合并使用会增加肾损伤风险，故临床
          不大。                                                药师判断该患者发生肾损伤与TDF有关。
          4.2 TDF与肾损伤的相关性                                    4.3 TDF致肾损伤后肿瘤患者的抗病毒药物选择
          4.2.1 TDF致肾损伤的机制                                       本案例患者为肝癌合并 HBV 感染，根据国内指南/
              TDF 导致肾损伤有 3 种不同的机制：近端小管功能                     共识，TDF、恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸丙酚替诺

          障碍、线粒体DNA耗竭、编码药物转运蛋白的基因多态                          福韦（tenofovir alafenamide，TAF）及艾米替诺福韦均为
            [14]
          性 ，其中TDF治疗CHB导致的近端小管损伤占17%～                        肝癌合并 HBV 感染的ⅠA级推荐            [23―24] 。亚太肝病协会、
             [15]
          22% 。TDF与基底外侧表面的人有机阴离子转运蛋白                         美国肝病协会则推荐 TDF、ETV 和 TAF 作为治疗 CHB
         （human organic anion transporter，hOAT）结合后被转运        的一线抗病毒药物        [25―26] 。据研究报道，长期应用TDF治
                                                                                                   [27]
          至近端小管上皮细胞中，通过顶膜上的多药耐药相关蛋                           疗 CHB 在降低肝细胞癌风险方面优于 ETV 。与接受
          白2（multidrug resistance proteins-2，MRP-2）和MRP-4流   ETV治疗的患者相比，接受TDF抗病毒治疗的肝癌患者
                                                                                                 [28]
                                           [16]
          出到肾小管腔中并进一步随尿液排出 。若肾小管上                            术后肿瘤的复发率更低，且总生存率更高 。但针对慢
          皮细胞中的 hOAT 及 MRP 发生突变，或患者使用 hOAT                   性肾脏病、慢性肾功能不全或接受CRRT的患者，《慢性
          诱导剂和 MRP-2/MRP-4 抑制剂，则可能会导致 TDF 在                  乙型肝炎防治指南（2022 年版）》推荐 ETV 或 TAF 作为
                                                                                  [4]
          肾小管上皮细胞中积聚，造成线粒体的结构损伤和功能                           一线抗HBV的治疗药物 。一项回顾性研究报道指出，
          损害，进一步减少细胞内腺苷三磷酸的产生，使细胞发                           当 CHB 患者的估算肾小球滤过率（estimated glomerular
                                                                                                  2
          生凋亡，最终导致近端小管功能障碍，但一般仅有约1%                          filtration rate，eGFR）≤60 mL/（min·1.73 m）时，TAF 可
                            [17]
          的患者会发生肾损伤 。                                        以作为 CHB 的一线治疗药物；而对于经 TDF 治疗后出
          4.2.2 TDF致肾损伤的高危因素                                 现肾损伤的患者，抗病毒治疗药物可以改为TAF以达到
                                                                                                           2
                                                                             [29]
              多项研究显示，被 HBV 感染的患者使用 TDF 治疗                    保护肾功能的目的 。对于eGFR＞60 mL/（min·1.73 m）
          后导致肾损伤可能的高危因素主要包括年龄（≥60岁）、                         的患者，使用TAF治疗CHB并不会加重其肾损伤，且该
          合并高血压、合并糖尿病、低肾小球滤过率、低体重指数                          药对基础肾功能差的患者还具有保护作用，可以挽救
                                                                             [29]
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         （＜18.5 kg/m）、用药时长超过 36 个月及疾病进展为肝                    TDF对肾脏的损害 。目前大多数患者因高龄状态、骨
          硬化失代偿期等       [1，14，17―18] 。对于存在高危因素的 CHB 患        及肾脏不良反应，将抗病毒治疗药物从TDF转换为更加
          者，需尽可能避免使用TDF抗病毒治疗。因本案例患者                          安全的 TAF。一项针对 HBV 感染的肿瘤化疗患者的临
          年龄61岁，且合并高血压，存在上文提到的TDF致肾损                         床研究比较了TDF、ETV及TAF抗病毒治疗的疗效和安
          伤的 2 种高危因素，因此，对于该患者不建议使用 TDF                       全性，发现 TAF 的抗病毒疗效与 TDF 及 ETV 相当，但
                                                                                               2
          抗病毒治疗。                                             ETV组患者eGFR＜50 mL/（min·1.73 m）的患者数量明
          4.2.3 合并用药可增加TDF相关肾损伤风险                            显多于TAF组；同时，该研究指出，在患者肾功能波动的
              临床药师通过查阅文献发现，双氯芬酸能够抑制                          情况下不需要调整TAF剂量，且在化疗期间由TDF切换
                                                                                                       [30]
          MRP-4的药物转运，当与TDF同时使用时会产生相互作                        为 TAF 是安全的，不会影响抗病毒的治疗效果 。经
                                                 [21]
          用，增加 TDF 致肾损伤的风险          [19―20] 。Bickel 等 对 89 例  TAF 治疗的患者肾脏安全性相对较高，对于肌酐清除
          使用双氯芬酸同时合并使用 TDF 或其他抗病毒药物治                         率≥15 mL/min的患者或正在接受血液透析且肌酐清除
          疗的患者进行回顾性分析，发现急性肾损伤仅发生在合                           率＜15 mL/min 的患者均无须调整药物剂量，而 ETV 和
          并使用 TDF 的患者中。本案例患者长期不间断使用双                         TDF 在患者肌酐清除率＜50 mL/min 时均需减量使用；


          中国药房  2024年第35卷第7期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 7    · 869 ·
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