Page 133 - 《中国药房》2024年4期
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酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）抑制剂等。分子靶向           予以高度重视，积极采取治疗措施。
          药物在临床应用中会导致不同程度的肠毒性，给肿瘤患                               CRD除了会严重影响患者的日常活动能力外，某些
          者的治疗带来了一定的挑战。本文综述了临床常用的                            情况下甚至会危及生命，例如部分患者可出现血容量不
          主要分子靶向药物导致 CRD 的机制、临床表现和应对                         足、急性肾损伤和电解质紊乱。其中，电解质紊乱包括
          措施，以期为临床处理抗肿瘤药物引起的胃肠道不良反                           低钾血症、代谢性酸中毒，以及根据水摄入量不同而表
          应提供参考。                                             现为低钠血症或高钠血症（前者是由于低血容量刺激抗
          1 CRD的发病机制                                         利尿激素释放，导致增加的水摄入量无法排出所致；而
              CRD 的发生机制一般包括如下 3 种：（1）由于化疗                    后者则是由于水摄入量不足以弥补丢失量所致）。CRD
          药物对肠道的刺激，使得肠腔促分泌素增加，导致肠黏                           患者还可因肠黏膜破坏而引起感染（包括危及生命的脓
                                                                                                          [11]
          膜电解质分泌增加，或者因手术等导致肠道上皮损伤使                           毒症），在化疗诱导免疫抑制的情况下感染将更严重 。
          肠黏膜细胞吸收能力降低所致的分泌性腹泻；（2）因肠                          考虑到上述脱水和感染风险，重度 CRD 患者常需要住
          腔内渗透性物质增加所致的渗透性腹泻；（3）胃肠动力                          院接受支持治疗。
          改变所致的动力性腹泻 。与化疗药物不同，一些分子                               接受化疗的患者可能出现中性粒细胞减少性小肠
                              [3]
                                                             结肠炎、缺血性结肠炎、艰难梭菌小肠结肠炎和淋巴细
          靶向治疗药物还可能通过引起肠黏膜损伤或者肠炎导
                                                             胞性结肠炎等几种不同类型的结肠炎。其中，中性粒细
          致 CRD，比如在使用血管内皮生长因子（vascular endo‐
                                                             胞减少性小肠结肠炎是一种坏死性小肠结肠炎或盲肠
          thelial growth factor，VEGF）类药物治疗的患者中有直接
                                                             炎，对于任何出现发热和腹痛的重度中性粒细胞减少患
                                             [4]
          缺血性肠黏膜损伤导致CRD的病例报道 ；而免疫检查
                                                             者，尤其是中性粒细胞绝对计数＜500个/μL的患者，应
                                                       [5]
          点抑制剂相关的腹泻则是由免疫介导的结肠炎所致 。
                                                             考虑为中性粒细胞减少性小肠结肠炎。此类患者的腹
          此外，腹泻是所有 EGFR 抑制剂最主要的不良反应，其
                                                             痛通常局限于右下腹，常在接受细胞毒化疗后的第3周
          主要与钙离子信号通路的调节异常、结肠隐窝损伤、肠
                                                             出现发热等全身症状，此时中性粒细胞减少最为严重。
          道动力障碍和肠道菌群改变导致的肠道氯离子分泌增
                                                             其他还可能有腹部膨隆、绞痛、压痛，恶心，呕吐，水样泻
          加有关 。
                [6]
                                                             或血性腹泻，以及明确的便血等症状 。缺血性肠炎通
                                                                                             [12]
              抗血管生成类分子靶向药物还可引起胃肠道穿孔
                                                             常在用药后4～10 d发病。急性缺血性结肠炎患者常表
         （gastrointestinal tract perforation，GIP），包括抗 VEGF 及
                                                             现为突发轻度腹痛和病变肠道处压痛，疼痛位置往往位
          其受体 VEGFR 的单克隆抗体，以及酪氨酸激酶抑制剂
                                                             于左腹部。轻至中度直肠出血或血性腹泻一般在腹痛
                                      [7]
         （tyrosine kinase inhibitor，TKI）等 。目前认为，此类药
                                                             发作后 24 h 内出现 。水样泻是艰难梭菌相关性腹泻
                                                                              [13]
          物产生肠毒性的机制包括：肿瘤坏死区域的肠壁破裂
                                                             伴结肠炎的主要症状，且24 h内稀便次数达3次以上，其
         （溃疡），血小板-内皮细胞稳态失调导致肠黏膜下炎症
                                                             他表现还包括下腹痛、腹部绞痛、低热、恶心、厌食和白
          和后续溃疡形成，病理性、化疗或手术所致肠道愈合能
                                                             细胞增多，严重时可发生肠梗阻。此外，接受阿柏西普
          力受损，血栓形成和/或血管收缩引起的肠系膜缺血。同
                                                             治疗者可能发生淋巴细胞性结肠炎（显微镜下结肠炎），
          时，这些因素均可能导致腹泻和肠道内镜检查结果异
                                                             表现为反复出现的脐周阵发性疼痛，并且伴有发热畏寒
          常。一项研究纳入了应用抗血管生成药物联合化疗后                            及恶心呕吐等症状及慢性水样便，可通过对肠道病理组
          发生腹泻的患者，结果发现，仅有腹泻症状的患者的内                           织的活检确诊 。
                                                                         [14]
          镜检查结果正常的比例高于有腹泻伴小肠结肠炎症状                            3 常见导致腹泻的分子靶向治疗药物
                                                [8]
         （如便血或黏液便、疼痛、发热或腹胀）的患者 。免疫检
                                                             3.1 小分子EGFR抑制剂
          查点抑制剂可通过不同的机制抑制肠道T细胞活化，激
                                                                 应用小分子 EGFR-TKI 的患者常出现腹泻，如使用
          活磷酸酶，阻止免疫相关信号通路分子与T细胞共刺激
                                                             吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼的
          受体CD28相互作用，进而减弱肠道细胞功能，增加肠道                         患者  [9，15] 。对于使用吉非替尼和厄洛替尼的患者，腹泻
          细胞凋亡的易感性和腹泻的发生率 。                                  最可能发生在最初治疗的4周内；而使用阿法替尼导致
                                        [9]
          2 CRD的临床表现                                         的腹泻最可能发生在最初治疗的7 d内。在接受上述药
              典型的CRD最初通常表现为大便频率增加和/或大                        物治疗的患者中，腹泻发生率高达 90%，但重度腹泻发
          便松散不成形，患者常伴有产气过多和/或肠绞痛。                            生率不到 15%，且通常在应用洛哌丁胺后缓解，少数情
          CRD进展至重度时，患者可出现频繁的水样便。某些药                          况下需减少剂量或中断治疗以处理腹泻 。
                                                                                               [16]
          物导致的CRD可能会导致大便出现黏液或血液。由于                           3.2 抗EGFR单克隆抗体
          大部分化疗都要持续数月至数年，所以即便是轻度CRD                              西妥昔单抗是一种嵌合型免疫球蛋白 G 亚类 1
                                    [10]
          也会显著影响患者的生活质量 。因此，临床应对CRD                         （IgG1）单克隆抗体，可与 EGFR 的细胞外结构域结合，
          中国药房  2024年第35卷第4期                                                 China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 4    · 507 ·
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