Page 83 - 《中国药房》2024年1期
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[11]
                                                                                     [11]
                                                                          [18]
              该模型1 000次Bootstrap获得的模型参数与最终模                  孢素合并用药 、TBIL 水平 、肌酐清除率 等。目前
          型参数比较结果见表 3。由表 3 可知，Bootstrap 所得参                  仅有1篇文献报道年龄对Ka的影响，认为与肠道MRP-2
          数与 MPA 最终模型参数估计值接近，最终模型各参数                         基因多态性相关，年幼患者较年长者外排转运蛋白表达
                                                                       [10]
          估计值在自举参数5%～95%区间内，没有明显的偏差，                         相对不成熟 ，其他研究未能重现该结果，需要进一步
          自举结果提示MPA最终模型具有良好的稳定性。                             验证。本研究中未发现肝、肾功能，如 TBIL 水平、肌酐
              MPA最终模型的可视化预测检验结果如图2所示。                        清除率对 MPA 药动学参数的影响，原因可能是本研究
          预测校正观测浓度点大部分位于预测校正模拟浓度的                            人群 TBIL 水平及血肌酐指标基本在正常范围，故难以
          90% 置信区间内，提示 MPA 最终模型具有良好的预                        对药动学参数产生显著影响。环孢素可干扰MPA肠肝
                                                                                     [19]
          测性。                                                循环，使 MPA 暴露减少 40% ，由于本研究中环孢素并
                80                           Observed Quantiles  非合并用药，故未予探讨。本研究中男女比例约为3∶1，
                                             5%，…
                                             50%，…           与既往发表的中国儿童原发性IgA肾病中男女发病率相
                60                           95%，…
              （ μg/mL ）  40                  Predicted Quantiles  符 ，贴近临床实际患病人群，且本研究与既往研究均
                                                               [20]
                                             5%，5%，
                                             5%，50%，
                                                                                              [14]
                                                             未发现性别对MPA药动学参数的影响 。
              MPA质量浓度/  20                   50%，5%，             本研究存在一定的局限性：首先，样本量较少，且采
                                             5%，90%，
                                             50%，50%，
                                             50%，90%，
                                             90%，5%，
                                             90%，90%，
                0                            90%，50%，        血点较为稀疏，未能覆盖完整药-时曲线，可能对MPA体
                                             DV vs. TAD      内药动学拟合产生影响；其次，由于本研究为回顾性研
               －20                                           究，未能及时保存患儿检验标本进行基因检测，故后续
                  0                    3                    6                    9                12
                            TAD/h                            需进一步探讨霉酚酸酯药物代谢酶 UGT2B7 基因多态
               图2 MPA最终模型的可视化预测检验图
                                                             性对原发性IgA肾病患儿MPA药动学的影响，并进行外
          3 讨论                                               部验证，在临床实践中评估，从而为精准用药提供参考。
              本研究是原发性 IgA 肾病患儿口服霉酚酸酯后                            综上所述，本研究成功建立了原发性IgA 肾病患儿
          MPA的PPK研究。本研究结果表明，一级吸收和消除二                         口服霉酚酸酯后的活性代谢产物 MPA 的 PPK 模型，定
          房室模型是描述 MPA 在原发性 IgA 肾病儿童人群中的                      量考察了各种潜在因素对 MPA 药动学参数的影响，发
          最佳拟合模型。通过最终模型估计可得原发性IgA肾病                          现体重及 ALB 水平是 MPA 代谢的显著影响因素，为霉
          患儿 MPA 最终模型 PPK 参数群体典型值：口服 Ka 为                    酚酸酯个体化给药提供了临床参考。
               －1
          1.29 h ，V1为 5.79 L，CL 为 4.06 L/h，V2为 430.93 L，Q 为  参考文献
          15.40 L/h。在既往发表的其他风湿免疫性疾病、器官移                      [ 1 ]  王芳，丁洁 . 原发性 IgA 肾病诊治循证指南（2016）解读
          植或造血干细胞移植儿童人群应用霉酚酸酯的 PPK 研                              [J]. 中华儿科杂志，2017，55（9）：652-653.
          究中，口服 Ka群体典型值范围为 0.39～5.21 h ，V1群体                      WANG  F，DING  J.  Interpretation  of  evidence-based
                                                 －1
          典型值范围为4.75～64.70 L，CL或Q群体典型值范围为                         guidelines  for  diagnosis  and  treatment  of  primary  IgA
          12.70～25.30 L/h，V2群体典型值范围为35.00～411 L 。                 nephropathy （2016）[J].  Chin  J  Pediatr，2017，55（9）：
                                                      [14]
          本研究中 V2较大，可能与 MPA 为亲脂性分子有关。与                            652-653.
          肾病综合征儿童研究         [12，16] 不同的是本研究纳入的原发性            [ 2 ]  WYATT R J，KRITCHEVSKY S B，WOODFORD S Y，
                                                                  et al. IgA nephropathy：long-term prognosis for pediatric
          IgA肾病患儿较少发生低蛋白血症，故CL偏低。
                                                                  patients[J]. J Pediatr，1995，127（6）：913-919.
              通过协变量筛选可得体重和 ALB 水平是具有显著
                                                             [ 3 ]  Kidney Disease：Improving Global Outcomes Glomerular
          意义的协变量，其对表观清除率和表观分布容积均有影
                                                                  Diseases  Work  Group.  KDIGO  2021  clinical  practice
          响，这与先前在肾病综合征患儿中的研究一致                    [12，16] 。在
                                                                  guideline  for  the  management  of  glomerular  diseases[J].
          上述研究中，体重为表观清除率和表观分布容积的协变
                                                                  Kidney Int，2021，100（4S）：S1-S276.
          量，因为体重与肝脏大小、葡萄糖醛酸酶蛋白含量、体内
                                                             [ 4 ]  KANG  Z  J，LI  Z  H，DUAN  C  R，et  al.  Mycophenolate
          脂肪含量相关；MPA 血浆蛋白结合率高达 97%，故 ALB                          mofetil therapy for steroid-resistant IgA nephropathy with
          水平间接影响MPA的体内分布及清除。在已发表的儿                                the  nephrotic  syndrome  in  children[J].  Pediatr  Nephrol，
          童研究中，影响 MPA 药动学参数的因素包括年龄 、体                             2015，30（7）：1121-1129.
                                                    [10]
            [16]
                                                    [16]
                       [16]
          重 、ALB 水平 、UGT2B7（802C＞T）基因多态性 、环                  [ 5 ]  吴和燕，高春林，方香，等. 他克莫司与霉酚酸酯治疗儿
          中国药房  2024年第35卷第1期                                                  China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 1    · 73 ·
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