Page 81 - 《中国药房》2024年1期

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残差模型公式 如下： 表1 纳入患儿的基本资料
加和型：Y ij＝Fij+ε1ij⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式2） 指标 合计
性别/[例（%）]
比例型：Y ij＝Fij+Fij×ε1ij ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式3）
男性 36（76.6）
指数型：Y ij＝Fij×e ε1 ij ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式4） 女性 11（23.4）
混合型：Y ij＝Fij×（1+ε1ij ）+ε2ij⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式5） 年龄[M（P 25～P 75）]/岁 10（8～13）
体重[M（P 25～P 75）]/kg 38.6（30.0～49.8）
上述公式中，Y ij为第i个受试者对应的第j个实际观
身高[M（P 25～P 75）]/cm 140.4（125.8～154.0）
测值，Fij为第i个受试者对应的第j个模型预测值，ε1ij为 霉酚酸酯给药剂量[M（P 25～P 75）]/mg 437.5（312.5～500.0）
2
服从正态分布、均数为 0、方差为 σ1 的残差变异，ε2ij为 TP[M（P 25～P 75）]/（g/L） 63.2（59.2～67.5）
ALB[M（P 25～P 75）]/（g/L） 40.6（37.8～43.1）
2
服从正态分布、均数为 0、方差为 σ2 的残差变异。在结
ALT[M（P 25～P 75）]/（U/L） 11.0（9.0～17.0）
构模型的基础上比较不同残差模型OFV的变化，以选择 AST[M（P 25～P 75）]/（U/L） 17.0（15.0～22.0）
最佳模型。 ALP[M（P 25～P 75）]/（U/L） 158.0（111.0～241.0）
TBIL[M（P 25～P 75）]/（μmol/L） 5.4（3.6～8.1）
1.4.3 协变量模型筛选
DBIL[M（P 25～P 75）]/（μmol/L） 2.2（1.3～2.8）
本研究拟考察的协变量为对 MPA 吸收、分布、代 UREA[M（P 25～P 75）]/（mmol/L） 4.2（3.6～5.1）
谢、消除的药动学过程产生影响的因素以及既往文献报 CR[M（P 25～P 75）]/（μmol/L） 42.0（36.0～47.0）
U-PRO/[例（%）]
道的相关影响因素 [14，16] 。在建立协变量模型前，为避免
阴性（－） 103（64.8）
共线性及参数估计值不稳定，本研究对所有拟分析的协 弱阳性（±） 6（3.8）
变量进行相关性分析，对服从正态分布的连续变量采用 阳性（+） 38（23.9）
阳性（2+） 8（5.0）
Pearson相关性检验，非正态分布的连续变量采用Spearman 阳性（3+） 1（0.6）
相关性检验，如两个协变量之间相关系数 R≥0.7，则认 阳性（4+） 3（1.9）
为具有强共线性 ，避免重复纳入协变量分析；进一步 U-RBC[M（P 25～P 75）]/（个/μL） 82.0（16.4～280.8）
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CHOL[M（P 25～P 75）]/（mmol/L） 4.7（4.0～5.7）
综合共线性分析、Pop Covariate Plots 图形结果，决定最 TG[M（P 25～P 75）]/（mmol/L） 1.2（0.9～1.8）
终纳入协变量分析的变量。本研究筛选的协变量中，年
和消除一房室模型（OFV＝3 661.77）、双部位吸收和一
龄、身高、体重、TP、ALB、ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、
级消除一房室模型（OFV＝3 313.95）比较，采用一级吸
UREA、CR 均为非正态分布连续变量，性别、U-PRO 为
收和消除二房室模型（OFV＝3 276.31）能更好地拟合原
分类变量。对于连续型变量数据，符合正态分布的以
发性 IgA 肾病患儿 MPA 的血药浓度数据。个体间变异
x±s表示，非正态分布数据以M（P25～P75 ）表示。采用逐
采用指数模型，残差模型采用比例模型。
步回归法筛选协变量，将OFV作为拟合程度的整体衡量
2.2.2 协变量筛选和最终模型
指标，与未纳入协变量的模型相比，纳入协变量后模型
采用逐步回归法筛选协变量的过程见表2。协变量
的 OFV 应减小。分别采用正向纳入和逆向剔除的方法
分析提示体重和 ALB 水平为影响表观清除率和表观分
对协变量进行考察，对正向纳入时模型OFV值下降大于
布容积的显著因素，当患儿体重从 20 kg 增加到 40 kg
6.63（P＜0.01，df＝1）及逆向剔除时模型 OFV 值升高大
时，MPA的外周室分布容积（V2 ）增加了220.43%，隔室间
于 10.83（P＜0.001，df＝1）的协变量均予以保留。逐一
清除率（Q）增加了 120.38%；当患儿 ALB 水平从 25 g/L
筛选所有协变量后得到协变量模型。
1.4.4 模型评价 增加到 45 g/L 时，MPA 的 V2 降低了 61.86%，Q 降低了
采用多种方法对最终模型进行评估，通过拟合优度 57.36%。MPA 最终模型的 PPK 参数见表 3。最终模型
图来评估最终模型拟合程度；通过有放回的重抽样自举 公式如下：
－1
法（Bootstrap）来验证模型的稳定性；通过可视化预测检 Ka （h ）＝1.29⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式6）
验法来验证模型的预测性能。 V1 （L）＝5.79⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式7）
1.68
－1.64
2 结果 V2 （L）＝430.93×（weight/38.6） ×（ALB/40.6） ×
2.1 患者资料 e ηV 2 ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅（公式8）
本研究共纳入47例患儿的159次、636个MPA血药 CL（L/h）＝4.06⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式9）
－1.45
1.14
浓度及相应临床资料。入组患儿的基本资料见表1。 Q（L/h）＝15.40×（weight/38.6） ×（ALB/40.6） ×
2.2 PPK模型 e ⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ （公式10）
ηQ
2.2.1 基础模型 上述公式中，Ka为吸收速率常数；V1为中央室分布
636 个 MPA 血药浓度数据均用于 PPK 建模分析， 容积；CL为清除率；η为药动学参数个体间变异；weight
MPA 血药浓度范围为 0.20～66.16 μg/mL。与一级吸收 表示体重，单位为kg。

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