Page 80 - 《中国药房》2024年1期
P. 80

原发性IgA肾病是在儿童和青少年中最常见的原发                         H20052083，规格0.25 g/片）。初始给药方案为每日20～
                          [1]
          性肾小球疾病之一 ，约20%～30%的原发性IgA肾病可                        30 mg/kg，每隔 12 h 服药 1 次，最大日剂量为 2 000 mg。
                                    [2]
          在 20 年内进展为终末期肾病 。2021 年改善全球肾脏                       服药后1、3、6、9个月住院随访监测MPA血药浓度：采集
          病预后组织指南建议中国IgA肾病患者使用霉酚酸酯进                           早晨服药后0.5、1.5、4、9 h时的外周静脉血2 mL，置于乙
          行治疗，以减少糖皮质激素的使用 。同时，也有研究证                           二胺四乙酸抗凝管中，以 2 500 r/min 离心 5 min 后取血
                                       [3]
          明，霉酚酸酯在肾病综合征型 IgA 肾病及难治性 IgA 肾                      浆，在西门子血药浓度分析系统（德国Siemens Healthcare
          病患儿中疗效良好        [4―5] 。                             Diagnostics Inc.）上采用酶放大免疫检测技术检测 MPA
              霉酚酸酯是吗替麦考酚酯的别名，也是霉酚酸（my‐                        血药浓度，检测试剂均购自珠海丽珠试剂股份有限公司。
          cophenolic acid，MPA）的酯类衍生物，其用药后的个体                  1.3 基本资料收集
          差异较大，相同剂量下个体间药动学差异可大于 10                                通过医院电子病历系统收集患儿资料。人口学信
            [6]
          倍 ，因而难以准确控制给药剂量，需进行治疗药物监                            息包括性别、年龄、身高、体重等；用药信息包括霉酚酸
            [7]
          测 。服药后0～12 h的MPA药时曲线下面积与疗效及                         酯给药剂量、服药日期、合并用药等；检验信息包括肝功
          不良反应相关性较好，业界现大都基于有限采血法，利                            能、肾功能、尿常规、血脂等，具体检验指标为总蛋白
          用少量采血时间点的浓度来预测给药后0～12 h的MPA                        （total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸转氨酶
                                                [8]
          药时曲线下面积，以获得完整的药动学特征 。现有研                           （alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate
          究表明，对于不同霉酚酸酯适应证及用药人群需建立不                            transaminase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，
          同的有限采样方案及群体药动学（population pharmaco‐                 ALP）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、直接胆红素
          kinetics，PPK）模型，从而为特定人群提供更精准的用药                    （direct bilirubin，DBIL）、尿素（urea，UREA）、肌酐（creati‐
              [8]
                                                     [11]
                                    [10]
                            [9]
          方案 。针对肾移植 、肝移植 、造血干细胞移植 、原                          nine，CR）、尿 蛋 白（urine  protein，U-PRO）、尿 红 细 胞
                                         [13]
                        [12]
          发性肾病综合征 、系统性红斑狼疮 等儿童人群，国内                          （urine erythrocyte，U-RBC）、总胆固醇（total cholesterol，
          外已有 MPA 的 PPK 模型，其有限采样方案多为 3～4 个                    CHOL）、甘油三酯（triglyceride，TG）。
          采血时间点     [8，14] 。目前，原发性IgA肾病患儿口服霉酚酸                1.4 PPK建模分析
          酯后 MPA 的 PPK 模型尚未见研究，缺乏该人群个体化                       1.4.1 主要软件
          用药的参考依据。                                                本研究使用 Phoenix NLME 药动学软件（Version
              基于霉酚酸酯显著的用药个体差异及治疗药物监                           8.1.0）进行PPK建模分析，采用SPSS 21.0软件进行统计
          测需求，本研究拟采用非线性混合效应模型，考察原发                            学分析，应用R软件（Version 3.5.1）进行绘图。
          性IgA肾病患儿口服霉酚酸酯后MPA的PPK特征，描述                         1.4.2 基础模型筛选
          MPA药动学个体差异影响因素，建立原发性IgA肾病患                              针对药-时数据建立 PPK 结构模型。参考既往研
          儿的PPK模型，为该疾病患儿的霉酚酸酯个体化给药奠                           究，在不同儿童人群中 MPA 的 PPK 模型以一级吸收和
                                                                                 [14]
          定基础。                                                消除二房室模型为主 ，在儿童肝移植人群中报道了
          1 资料与方法                                             MPA 的一级吸收和消除一房室模型 。由于霉酚酸酯
                                                                                             [10]
          1.1 研究对象                                            经肠肝循环后，可能发生药-时曲线双峰现象，故在儿童
                                                                                                [13]
                                                                              [12]
              本研究为回顾性研究，纳入 2018 年 8 月至 2022 年                 原发性肾病综合征 和系统性红斑狼疮 人群中报道了
          12 月在南方医科大学南方医院儿科使用霉酚酸酯进行                           MPA双部位吸收和一级消除一房室模型。基于此，本研
          治疗的患儿。纳入标准：（1）符合中华医学会儿科学分                           究分别使用一级吸收和消除一房室、一级吸收和消除二
          会肾脏病学组发布的指南中原发性 IgA 肾病的诊断标                          房室、双部位吸收和一级消除一房室模型进行PPK结构
            [1]
          准 ；（2）能遵从医嘱规律服用霉酚酸酯，定期随访监测                          模型构建。以－2 倍对数似然值（－2 log likelihood，
          MPA血药浓度；（3）年龄＜18岁。排除标准：（1）同时使                       －2LL）为目标函数值（objective function value，OFV），
          用可能明显影响MPA血药浓度的药物，如广谱CYP450                         作为拟合程度的整体衡量指标。综合OFV的改变量、拟
          酶诱导剂和酶抑制剂（利福平、苯妥英钠、异烟肼等）；                           合优度图的拟合情况选择结构模型。
         （2）重要脏器功能衰竭；（3）临床资料和用药信息严重缺                              统计学模型中的药动学个体间变异采用指数模型
                                                                                      ηij
          失。本研究经南方医科大学南方医院医学伦理委员会                             描述，表示为Pij＝TV（Pj ）×e （公式1），其中Pij为第i个
          批准，伦理批件号为NFEC-2022-489。                             受试者对应的第j个药动学参数值，TV（Pj ）为第j个药动
          1.2 MPA血药浓度的监测                                      学参数的群体典型值，ηij是第i个受试者对应第j个药动
              所有确诊为原发性IgA肾病的患儿均口服吗替麦考                         学参数的个体间变异，个体间变异服从均数为0、方差为
                                                               2
          酚酯分散片（杭州中美华东制药有限公司，国药准字                             ω 的正态分布。

          · 70 ·    China Pharmacy  2024 Vol. 35  No. 1                                中国药房  2024年第35卷第1期
   75   76   77   78   79   80   81   82   83   84   85