Page 93 - 《中国药房》2023年23期
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3.2 阿昔替尼ADE累及SOC及说明书已载入的ADE                        及肾上腺功能不全等。临床在使用该药的过程中应加
              本次挖掘阿昔替尼的 ADE 风险信号共涉及 18 个                     强对患者肌酐、尿素氮等肾功能指标的监测。手足口病
          SOC。其中，分类为胃肠系统疾病的 SOC 所包含的 PT                      的临床症状主要表现为手、脚和口腔皮疹或溃疡，与阿
          数最多，如腹泻和便秘；累计报告例次最多的 SOC 为全                        昔替尼代表性 ADE 之一的 HFS 的症状相似，存在误报
          身性疾病及给药部位各种反应，如疲劳和虚弱。本研究                           可能。手足口病是由肠道病毒引起的传染病症状，表现
          结果说明阿昔替尼导致的ADE可累及全身多个系统，这                          为手、脚和口腔水疱，有时伴随发热等，而HFS则是药物
          提示临床在使用阿昔替尼时应全面监测患者ADE的发                           治疗相关的不良反应，因此在治疗时应对二者进行区
          生情况，并及时实施干预措施。发生频次较多的腹泻、                           分。HFS的发生机制可能是阿昔替尼在抗VEGFR的过
          疲劳和高血压等ADE风险信号与该药的药品说明书基                           程中中断了对成纤维细胞和内皮细胞的修复，从而导致
          本一致，说明本研究结果较为可信。腹泻是阿昔替尼较                           皮肤血管病变 。HFS 会限制患者的行为活动，影响其
                                                                         [16]
          为常见的不良反应，虽不易导致致命性后果，但可能会                           生活质量，严重时可导致治疗中断。因此，临床医师应
          导致治疗延迟或中断。此外，阿昔替尼联用帕博利珠单                           重视HFS，积极对患者进行宣传教育，减少患者恐慌，并
          抗或阿维单抗等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint                  根据HFS的严重程度及时进行相应的治疗；护理人员应
          inhibitors，ICIs）会增加腹泻的原因可能与ICIs易导致免                加强对患者手掌及脚底易产生摩擦区域的保湿和防护。
          疫相关性肠炎有关        [10―11] 。因此，当RCC患者在使用含阿            虽然阴囊溃疡是本研究未发现的ADE，但Stefaniak等                 [17]
          昔替尼的治疗方案过程中出现血便、脱水、发热或水样                           报道了1例转移性肾细胞癌患者在服用阿昔替尼时阴囊
          腹泻时，在排除细菌或病毒性感染后，应首先怀疑阿昔
                                                             出现多处溃疡，且表现出停药愈合、重用复现的特点，考
          替尼相关腹泻并立即进行病情评估和对症治疗——若
                                                             虑可能与 HFS 有关。另外，本研究还发现，非感染性脑
          联合了ICIs类药物，可检测患者粪便中的钙防卫蛋白和                         炎、瘢痕疼痛、甲状腺激素增加、失音及自发性肺气肿等
                                             [12]
          乳铁蛋白以确诊，并使用类固醇进行治疗 。阿昔替尼
                                                             ADE 风险信号都较强，提示上述 ADE 与阿昔替尼有较
          另一个值得关注的常见ADE风险信号是高血压，其诱导
                                                             强关联性。但由于上述ADE发生频次较少，相关文献报
          机制尚不清楚，可能与阿昔替尼阻断 VEGFR 后引起一
                                                             道罕见，其发生率及发生机制未明，有待进一步研究。
          氧化氮和前列环素的合成减少，进而导致血管平滑肌收                               本研究结果显示，分类为良性、恶性及性质不明的
                [13]
          缩有关 。因此，高血压患者在使用阿昔替尼治疗前应
                                                             肿瘤（包括囊肿和息肉）的 SOC 所包含的 PT 信号较多、
          进行血压控制，特别是伴有基础血压较高的老年患者。
                                                             较强，如疾病进展、肿瘤进展、泌尿系统恶性肿瘤、转移
          因治疗而出现高血压的患者应接受标准的高血压治疗
                                                             性肾癌及肾盂恶性肿瘤等。由于RCC本身易复发，因此
          方案；若其血压升高到临界水平，建议减少阿昔替尼剂
                                                                                                    [14]
                                                             该类 SOC 成为阿昔替尼较常累及的器官系统 。PT 为
          量或停止治疗并充分评估用药风险，权衡治疗利弊。
          3.3 新的ADE风险信号                                      疾病进展和肿瘤进展的ADE风险信号发生频次较多，也
                                                             从侧面说明 RCC 的控制难度较高。另外，FAERS 数据
              本研究发现多个阿昔替尼的药品说明书未载入的
                                                             库属于自发呈报系统，任何人都可以进行上报，其中不乏
          ADE 风险信号，如死亡、肿瘤进展、免疫介导性肾炎、水
                                                             患者家属等非专业人员，因此可能会将疾病诊断作为ADE
          疱、手足口病、失音及非感染性脑炎等。死亡是本研究
                                                             上报。但也不排除良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括
          中发生频次最高的新的 ADE 风险信号，推测可能与
                                                             囊肿和息肉）与阿昔替尼有关，这需临床进一步证实。
          RCC 较高的死亡率有关。大约 1/3 的 RCC 在诊断时已
                                                             3.4 本研究的局限性
          出现转移，而20%～50%的RCC在手术后则会进展为转
          移性癌症    [8，14] 。另外，根据阿昔替尼说明书，其导致的动                     本研究存在一定的局限性：（1）纳入的病例多为欧
                                                             美人群，亚洲人群较少，存在一定的种族偏倚；（2）结果
          脉和静脉的血栓栓塞、胃肠道穿孔、瘘管、出血及心力衰
                                        [7]
          竭等 ADE 也可能会导致患者死亡 。因此，死亡这一                         可能存在假阳性的情况，因为 ROR 法和 MHRA 法的计
          ADE 风险信号不仅和 RCC 有关，还与阿昔替尼本身有                       算是基于报告数量，药物与ADE之间无必然的生物学关
          关。这提示临床药师在患者使用阿昔替尼期间应加强                            联；（3）ADE报告的上报人群含有非专业人员，其报告内
          药学监护，重点关注可能致死的ADE。                                 容不一定准确且可能存在少报、漏报的情况；（4）限定检
              免疫介导性肾炎和手足口病虽发生频次较少，但其                         索词为“阿昔替尼”，但实际上，阿昔替尼联合其他药物
          信号较强，是本研究重点关注的ADE。关于阿昔替尼致                          治疗的病例数也包含在内，无法准确计算阿昔替尼单药
          免疫介导性肾炎的研究极少，发生原因未知，推测可能                           ADE的发生率。
          与阿昔替尼的作用机制有关。阿昔替尼的作用靶点                             4 结语
                                              [15]
          VEGFR 在肾小球、肾小管和肾血管中表达 ，可引起肾                            本研究对美国 FAERS 数据库 2012 年第 1 季度至
          小囊脏层上皮细胞损伤，因此该药可能导致肾脏方面的                           2022年第4季度阿昔替尼的ADE报告进行分析，发现利
          ADE，除免疫介导性肾炎外，还包括蛋白尿、肾病综合征                         用 ROR 法和 MHRA 法进行 ADE 风险信号的挖掘切实


          中国药房  2023年第34卷第23期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 23    · 2899 ·
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