Page 91 - 《中国药房》2023年23期
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immune-mediated nephritis， scrotal ulcer， non-infectious encephalitis）， clinical validation should be further strengthened.
          KEYWORDS    axitinib；  adverse  drug  event；  data  mining；  proportional  imbalance  measurement；  US  FDA  Adverse  Event
          Reporting System database


              阿昔替尼（axitinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂（tyro‐                ROR）法和比例报告比值比（proportional reporting ratio，
          sine kinase inhibitor，TKI），属于第二代血管内皮生长因            PRR）法最为常用。但 PRR 法较为敏感，易产生假阳性
          子 受 体（vascular  endothelial  growth  factor  receptors，  信 号 。 英 国 药 品 和 健 康 产 品 管 理 局（Medicines  and
                                           [1]
          VEGFR）抑制剂，可抑制 VEGFR1、2、3 。2012 年 1 月，              Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的综合
          阿昔替尼在美国获批，首次在全球上市，用于治疗之前                           标准法（以下简称“MHRA 法”）在 PRR 法基础上综合了
          接受过1次全身治疗失败的晚期肾细胞癌（renal cell car‐                 多个指标，结果更为可信，因此本研究采用 ROR 法和
          cinoma，RCC）患者。临床研究表明，相较于舒尼替尼，                      MHRA 法对阿昔替尼的 ADE 信号进行挖掘，计算所得
          阿昔替尼联合帕博利珠单抗或阿维单抗治疗可增加                             值越大说明目标 ADE 与目标药物之间的关联性越强。
                                [2]
          RCC晚期患者的临床获益 。2020年，美国FDA批准阿                       ROR 法和 MHRA 法均基于四格表法，其阳性信号的判
          昔替尼联合帕博利珠单抗或阿维单抗作为 RCC 的一线                         定标准为：ROR 法——病例报告数≥3，ROR 的 95％置
          治疗方案    [3―4] 。我国2017年版《国家医保药品目录》批准                信区间（confidence interval，CI）下限＞1；MHRA 法——
                                                                                       [6]
                                                                                    2
          阿昔替尼用于既往接受过1种TKI或细胞因子治疗失败                          病例报告数≥3，PRR＞2，χ ≥4 。
          的晚期 RCC 成人患者；《肾癌诊疗指南 2020》推荐其用                     2 结果
                                                  [5]
          于转移性肾癌接受TKI治疗失败后的二线治疗 。目前                          2.1 阿昔替尼ADE报告的基本情况
          各国针对阿昔替尼正积极开展单一或联合化疗药物用                                以2012年第1季度至2022年第4季度为检索时限，
          于晚期和转移性胰腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌、黑色                          共检索到阿昔替尼相关的 ADE 报告 13 962 份，ADE 报
          素瘤等的临床试验，以进一步扩大其适应证。阿昔替尼                           告数随年份呈波动上升趋势（图 1）。除去性别未知者，
          在癌症治疗方面具有广阔的应用前景，其安全性值得被                           阿昔替尼 ADE 报告涉及的患者以男性为主（65.23%）；
          关注。                                                除去年龄未知者，ADE 报告涉及患者的年龄多集中于
              阿昔替尼说明书中现有的安全性数据基本来源于                          65～85 岁（43.25%）；主要上报国家为美国（60.01%），其
          临床研究，但由于临床研究涉及的患者有严格的纳入标                           次为日本（9.91%），结果见表 1。另外，ADE 结局为“严
          准，且用药疗程和观察时间较短，难以发现一些迟发、严                          重”的报告共有 113 06 份（80.98%），以住院或延长住院
          重或罕见的药品不良事件（adverse drug event，ADE），导              为主（3 562份，31.51%），随后为死亡（3 062份，27.08%）、
          致其 ADE 报告数据有限。基于此，本研究通过对美国                         威胁生命（309份，2.73%）和残疾（107份，0.95%）。
          FDA 不良事件报告系统（FDA adverse event reporting              3 500               ADE
          system，FAERS）数据库中阿昔替尼上市后的 ADE 数据                      3 000               严重ADE                2 901
          进行挖掘和分析，以期为该药的临床安全使用提供一定                              2 500                             2 090  2 110  2 128
          的参考。                                                 报告数/例  2 000                        1 543  1 877
          1 资料与方法                                               1 500       1 084  1 085      1 073
                                                                        983      971            893
          1.1 数据来源与提取                                           1 000    675  744  806  683  672  669  695  672
                                                                     463
              以 阿 昔 替 尼 的 英 文 通 用 名“axitinib”和 商 品 名             500  352
         “INLYTA”为检索词在美国 FAERS 数据库中检索，收集                          0
                                                                    2012  2013  2014  2015  2016  2017  2018  2019  2020  2021  2022
          阿昔替尼 2012 年第 1 季度至 2022 年第 4 季度的 ADE 报                                     报告年份
          告。根据国际人用药品注册技术协调会发布的《监管活                                   图1 阿昔替尼ADE报告的年度分布
          动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activi‐   2.2 阿昔替尼ADE累及的SOC分布
          ties，MedDRA）（24.0版）ADE术语集中的首选术语（pre‐                   经 ROR 法和 MHRA 法双重筛选，共挖掘到以阿昔
          ferred term，PT）和系统器官分类（system organ class，         替尼单抗为首要怀疑药物的ADE风险信号172个，涉及
          SOC）对ADE报告进行描述和分类。选择以阿昔替尼为                         18 个 SOC，其中以胃肠系统疾病所包含的信号数最多
          首要怀疑药物的ADE报告，删除重复和以产品储存错误                         （26个，15.12%）。ADE信号累计报告12 158例次，累计
          等作为ADE风险信号的报告，以减少偏倚。                               报告例次最多的 SOC 为全身性疾病及给药部位各种反
          1.2 数据挖掘                                           应（3 749 例次，30.84%），随后依次为胃肠系统疾病
              比值失衡测量法是目前常用于 ADE 信号挖掘的技                      （2 067 例次，17.00%）和良性、恶性及性质不明的肿瘤
          术 方 法 ，其 中 又 以 报 告 比 值 比（reporting  odds  ratio，  （包括囊肿和息肉）（1 521例次，12.51%）。结果见表2。


          中国药房  2023年第34卷第23期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 23    · 2897 ·
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