Page 86 - 《中国药房》2023年23期
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combined with chemotherapy for advanced or unresectable BTC.
          KEYWORDS     pembrolizumab；  partitioned  survival  model；  biliary  tract  carcinoma；  cost-utility  analysis；  pharmacoeconomic
          evaluation


              中国是全球胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，            1.2 模型设定
          BTC）发病率最高的国家之一 。BTC是一组异质性高、                             本 研 究 采 用 分 区 生 存 模 型（partitioned  survival
                                   [1]
                                                                         [6]
          侵袭性强的消化道恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆                            model，PSM） ，探索帕博利珠单抗联合 GC 方案与安慰
          管癌、胆囊癌和壶腹癌。BTC的发病率约占整个消化道                           剂联合GC方案的长期成本和健康产出，以此进行成本-
          恶性肿瘤发病率的 3%，但 70% 的 BTC 患者在确诊时已                     效用分析。模型包括3种互斥的健康状态：无进展生存
          为晚期，预后堪忧且治疗手段有限。既往针对BTC的治                          （progression-free survival，PFS）状态、疾病进展（progres‐
          疗是采用以吉西他滨+顺铂（gemcitabine and cisplatin，             sive disease，PD）状态和死亡状态，并假设进入模型的状
          GC）为主的化疗方案，但大部分患者在治疗后期会出现                           态为 PFS 状态。根据 KEYNOTE-966 试验的用药方案，
          耐药性和肿瘤复发。近年来，免疫疗法为BTC的治疗提                           设定模型的循环周期为 21 d，模拟时限为终生（即 99%
          供 了 新 思 路 。 此 前 一 项 Ⅲ 期 TOPAZ-1 试 验                 的患者处于死亡状态）。产出指标为质量调整生命年
         （NCT03875235）结果显示，与GC方案相比，免疫检查点                     （quality-adjusted life year，QALY）。根据《中国药物经济
                                                                             [7]
          抑制剂度伐利尤单抗联合 GC 方案可延长 BTC 患者的                        学评价指南2020》 ，本研究以3倍我国2022年人均国内
                                                              生产总值（gross domestic product，GDP）作为意愿支付
          中位总生存期（overall survival，OS）[12.8个月vs. 11.5个
                                                                                                     [8]
                                                             （willingness-to-pay，WTP）阈值，即 257 094 元 ，并采用
                                                [2]
          月；HR＝0.80，95%CI（0.66，0.97），P＝0.021] 。基于此
                                                              5%的贴现率对成本和健康产出进行贴现。
          项研究，度伐利尤单抗联合GC方案已然成为《胆道恶性
                                                              1.3 临床数据
          肿瘤诊疗指南2023》推荐的一线治疗方案 。在TOPAZ-
                                             [3]
                                                                  本研究的分组和干预措施参照 KEYNOTE-966 试
          1 试验之后，BTC 免疫治疗的其他药物也陆续通过临床
                                                              验。1 069 名患者按 1∶1 比例随机分配到帕博利珠单抗
          试验验证，例如使用广泛的帕博利珠单抗。
                                                              组（n＝533）或安慰剂组（n＝536）。两组患者每周期静
              帕博利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆
                                                              脉注射 1 次帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂（200 mg）；
              [4]
          抗体 。近期，一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中
                                                                                                         2
                                                              每周期的第1、8天静脉注射吉西他滨（1 000 mg/m）、顺
          心Ⅲ期临床研究 KEYNOTE-966（NCT04003636）证实，
                                                                        2
                                                              铂（25 mg/m）。其中，帕博利珠单抗与安慰剂的使用限
          帕博利珠单抗联合 GC 方案相比安慰剂联合 GC 方案更
                                                              制在35个周期，顺铂限制在8个周期。假设两组患者在
          能够显著延长BTC患者的中位OS（12.7个月vs. 10.9个
                                                              PD后或出现不可接受的毒性作用后转为二线治疗。由
          月），使 死 亡 风 险 降 低 17%（HR＝0.83，95%CI（0.72，
                                                              于原试验未提及明确的二线治疗方案，参考 BTC 的
                          [5]
          0.95），P＝0.003 4） 。这一最新结果再次证实了免疫疗
                                                              CSCO 推荐，二线治疗方案选择 FOLFOX（奥沙利铂+亚
          法联合化疗的益处，中国临床肿瘤学会（Chinese Society
                                                              叶酸钙+氟尿嘧啶）方案。
          of Clinical Oncology，CSCO）亦将帕博利珠单抗联合GC
                                                                  由于患者个体的临床数据难以获得且随访时间有
          方案推荐为晚期或不可切除BTC的一线治疗方案 。但
                                                     [3]
                                                              限，通常需要重构 OS 与 PFS 的生存曲线（即 Kaplan-
          帕博利珠单抗在我国价格昂贵，而治疗方案的疗效和经
                                                              Meier 曲线，以下简称“K-M 曲线”）并进行外推，以模拟
          济性是医生和患者共同关注的问题。因此，本研究从我                            观察期外患者的生存状况。本研究使用 GetData Graph
          国卫生体系角度出发，构建分区生存模型，研究帕博利                            Digitizer软件从KEYNOTE-966试验的K-M曲线上取点
          珠单抗联合 GC 方案一线治疗晚期或不可切除 BTC 的                        以获得患者的生存数据；使用R 4.0.5软件进行患者生存
          经济性，旨在为相关决策提供参考。                                    数据的重构，分别使用 Exponential、Gompertz、Weibull、
          1 资料与方法                                             Log-logistic、Log-normal分布对每条K-M曲线进行拟合
          1.1 目标人群                                            和外推 。通过视觉观察并结合赤池信息准则（Akaike
                                                                    [9]
              本研究的目标人群纳入标准基于《胆道恶性肿瘤诊                          information criterion，AIC）、贝叶斯信息准则（Bayesian
                       [3]
          疗 指 南 2023》 并 参 照 相 关 药 品 的 使 用 说 明 与               information criterion，BIC）评估模型的最优拟合分布。
          KEYNOTE-966 临床试验，具体为：年龄≥18 岁；患有既                    拟合结果见表1、表2，拟合外推曲线见图1、图2。
          往未经治疗、不可切除、局部晚期或转移性肝外或肝内                            1.4 成本和效用值
          胆管癌、胆囊癌；有根据实体瘤疗效评价标准评估的可                                本研究基于我国卫生体系角度，故只考虑直接医疗
          测病灶；美国东部肿瘤协作组绩效评分为0分或1分；器                           成本。本研究中的直接医疗成本包括药品成本、疾病管
          官功能正常；预期寿命超过3个月。                                    理成本、检查成本、不良反应处理成本。其中，药品价格

          · 2892 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 23                            中国药房  2023年第34卷第23期
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