Page 111 - 《中国药房》2023年20期

Bland-Altman 分析结果（图 2）显示，上述计算公式预测 算公式，需对研究过程的条件和检测结果作出更准确的
的AUC0－12 h与fAUC0－12 h一致性较好，有19例（占95.0%） 限定。在合并用药方面，本研究选择了合用他克莫司的

在x±1.96SD范围内。 受者人群，他克莫司对 MPA 的体内暴露量影响较环孢
表2 MPA-AUC0－12 h简化计算公式及相关参数 素更小，有利于提高拟合结果的预测精度。相比于以往
MRPE/ ARPE＞15%的 研究通常采用的留置针采血的方式，本研究采用小针多
采样时间/h 回归方程 R 2
% 例数（占比/%） 次采血的方式，能保证各时间点 MPA 血药浓度的真实
0 AUC 0－12 h＝23.390+6.888c 0 0.186 27.74 11（55.0）
0.5 AUC 0－12 h＝26.160+1.465c 0.5 0.570 19.95 8（40.0） 可靠——因为留置针中会有部分冲管液，如果直接从留
1.0 AUC 0－12 h＝24.077+1.345c 1.0 0.267 27.73 13（65.0） 置针取血，冲管液会混到血样中，稀释药物浓度，致使检
1.5 AUC 0－12 h＝20.318+1.768c 1.5 0.292 23.17 11（55.0）
2.0 AUC 0－12 h＝24.249+1.478c 2.0 0.073 32.05 14（70.0） 测值偏低。此外，目前报道的 MPA 浓度检测方法有高
3.0 AUC 0－12 h＝31.540+0.462c 3.0 0.008 33.99 12（60.0） 效液相色谱法、均相酶免疫分析法等，本研究采用的是
4.0 AUC 0－12 h＝16.832+6.824c 4.0 0.421 30.52 12（60.0）
6.0 AUC 0－12 h＝16.599+12.594c 6.0 0.792 12.89 8（40.0） 本课题先前建立的全自动二维液相色谱法，该方法操作
8.0 AUC 0－12 h＝19.632+10.606c 8.0 0.826 13.08 6（30.0） 简便、成本低、准确度高。
12.0 AUC 0－12 h＝19.286+10.695c 12.0 0.580 20.50 10（50.0）
4.0、8.0 AUC 0－12 h＝14.202+3.028c 4.0+9.011c 8.0 0.890 12.30 4（20.0） 本研究针对采用 MMF（750 mg，q12 h）+他克莫司+
4.0、8.0、12.0 AUC 0－12 h＝12.058+2.819c 4.0+7.045c 8.0+3.879c 12.0 0.934 9.96 2（10.0） 甲泼尼龙三联免疫抑制方案的受者，监测其不同时间点
1.0、4.0、8.0、12.0 AUC 0－12 h＝8.490+0.529c 1.0+3.415c 4.0+5.270c 8.0+ 0.961 8.65 2（10.0）
MPA 的 血 药 浓 度 ，基 于 LSS 法 拟 合 估 算 了 MPA-
4.306c 12.0
1.0、2.0、4.0、8.0、12.0 AUC 0－12 h＝2.263+0.747c 1.0+0.886c 2.0+3.663c 4.0+ 0.979 6.07 1（5.0） AUC0－12 h的预测模型。结果发现，MPA 的 tmax为（1.58±
4.757c 8.0+3.487c 12.0 0.75）h，部分受者出现了双峰现象，说明 MPA 存在肝肠
1.0、2.0、3.0、4.0、8.0、12.0 AUC 0－12 h＝－0.046+0.842c 1.0+0.795c 2.0+0.776c 3.0+ 0.990 4.13 1（5.0）
循环；fAUC0－12 h为（33.95±13.40）μg·h/mL，个体间差异
2.527c 4.0+5.319c 8.0+3.658c 12.0
较 大 。 通 过 分 析 单 一 时 间 点 MPA 的 血 药 浓 度 与
15
fAUC0－12 h 的相关性发现，相关性均较差，其中，c0 与
10
+1.96SD＝5.530 fAUC0－12 h的相关性R 仅为0.186，c8.0与fAUC0－12 h的相关
2
（ μg/mL ） 5 0 x＝－0.115 性最高，R 为 0.826，ARPE＞15% 的占比仅为 30.0%，预
2
血药浓度/ －5 －1.96SD＝－5.761 测精度仍较低。这一结果证实，仅通过测定c0或任一单
一时间点的 MPA 浓度无法准确反映 MPA 的体内暴露
－10
量。本研究又采用多元线性逐步回归分析拟合出了基
－15
于 LSS 法估算 MPA-AUC0－12 h的简化计算公式，经验证，
0 20 40 60 80
fAUC 0－12 h 与预测AUC 0－12 h 的平均值/（μg·h/mL） 使用“4.0、8.0、12.0 h”三点采样的血药浓度估算 MPA-
注：蓝色虚线间为可信范围。 AUC0－12 h的效果较好，预测值与fAUC0－12 h有很好的相关
图2 MPA 的预测 AUC0－12 h与 fAUC0－12 h的一致性考察
性及一致性，ARPE在临床可接受范围内，简化计算公式
结果
为 ：AUC0－12 h＝12.058+2.819c4.0+7.045c8.0+3.879c12.0。 若
3 讨论
采用两点采样法，尽管减少了采血次数，但预测精度明
MMF是器官移植术后三联免疫抑制方案中常用的
显降低；若增加采样点，拟合出的简化计算公式预测精
免疫抑制剂，其代谢产物 MPA 的体内代谢过程易受年
度虽然更高，但是这样势必会造成采样次数太多、时间
龄、体重、基因以及合用药物等多重因素的影响，导致受 较长，不利于临床应用。
者的个体差异大。应用治疗药物监测评估MPA体内暴 本研究建立了肾移植受者早期服用MMF合并他克
露量，以提高药物疗效，减少不良反应，是十分必要的。 莫司时体内 MPA-AUC0－12 h的估算模型，通过控制入组
目前，LSS法因其采样点少、监测成本低、受者痛苦少以 受者类型（均为移植术后早期受者）、MMF 剂型和用量
及预测精度良好等优势，已成为临床 MPA-AUC0－12 h监 以及使用更准确的检测方法等，使拟合出的 MPA-
测的常用策略。 AUC0－12 h简化计算公式更具有针对性，能够为临床提供
由以往关于LSS法估算实测AUC的研究可见，LSS 更加精准的 MPA-AUC0－12 h估算结果。但本试验也存在

法估算模型常因不同给药剂量、剂型、给药方案、药物监 一定不足，如本研究纳入的样本量较少，拟合出的简化
测方式以及不同受者人群的影响，导致拟合出的简化计 计算公式仍需经大样本数据的优化和验证。今后，本课
算公式差别较大 [8―10，13] 。若要拟合出更为精准的简化计 题组将进一步扩大样本量进行相关研究。

中国药房 2023年第34卷第20期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 20 · 2533 ·