Page 110 - 《中国药房》2023年20期

量为 200 μL。经检验，MPA 在 0.32～25.03 μg/mL 线性 35
范围内呈良好的线性关系；该方法的各项方法学指标均 30
符合生物样品测定要求。 （ μg/mL ） 25
20
1.6 分析指标与统计学方法 15
采用SPSS 21.0软件录入数据，数据以x±s表示；使 血药浓度/ 10
用 WINNOLIN 软件进行药动学分析，计算给药前血药 5
浓度（c0 ）、药峰浓度（cmax ）、药峰时间（tmax ）、半衰期（t1/2 ）、 0
0 2 4 6 8 10 12
AUC0－12 h；使用 SPSS 21.0 软件进行统计分析，采用多元 时间/h
图1 20例肾移植受者体内MPA-AUC曲线图
逐步回归法，分析各个时间点MPA浓度（任意一点或多
个时间点）与 AUC0－12 h的相关性，根据各个时间点的相 表1 20例肾移植受者体内MPA药动学参数
2
2
关系数（R ），逐步回归分析得到 R 较大的简化计算公 受者编号 t 1/2/h t max/h c 0/（μg/mL） c max/（μg/mL） fAUC 0－12 h/（μg·h/mL）AUC 0－∞/（μg·h/mL）
1 2.14 2.00 0.04 4.27 13.57 14.56
式。再按下列公式计算相对预测误差（relative predic‐ 2 8.13 2.00 1.76 6.56 19.56 24.96
tion error，RPE）、相对预测误差绝对值（absolute relative 3 1.79 1.00 1.46 9.75 29.00 29.31
4 4.22 1.50 3.33 7.85 31.42 43.54
prediction error，ARPE）、平均相对预测误差（mean rela‐
5 6.77 1.00 2.48 11.54 36.49 53.77
tive prediction error，MRPE）：RPE（%）＝（AUC预测值－ 6 6.02 0.50 2.20 12.46 45.02 61.00
AUC 实测值）/AUC 实测值×100%，ARPE（%）＝|RPE|， 7 3.59 1.50 1.68 12.55 35.14 41.41
8 4.91 3.00 0.97 10.18 27.32 32.63
MRPE（%）＝1/n∑ARPEi （i指患者编号）；使用拟合曲线 9 2.12 2.00 1.63 6.65 24.48 25.77
评价 MPA 简化计算公式与 MPA-AUC0－12 h的拟合情况； 10 4.99 1.00 0.67 19.66 38.85 49.65
11 3.36 1.00 1.37 9.22 25.57 29.93
使用 GraphPad Prism 8.0 软件中的 Bland-Altman 方法评
12 9.16 1.50 1.83 16.30 54.91 101.41
价简化计算公式预测值与经典药动学方法之间的一致 13 7.26 3.00 2.48 12.76 51.92 77.25
14 18.42 2.00 0.54 12.36 27.40 45.73
性，使用x±1.96SD（SD即标准差）来绘制上下限的线表
15 4.57 1.50 0.99 12.60 30.90 44.95
[12]
示数据的离散程度，覆盖95%的数据 。 16 7.52 0.50 1.86 32.73 72.02 99.37
2 结果 17 4.54 1.50 1.75 14.77 35.71 53.66
18 4.55 1.00 2.61 8.51 29.13 39.50
2.1 受者基本资料 19 1.64 3.00 0.02 7.25 17.04 17.44
本研究纳入肾移植受者 20 名，其中男性 17 例（占 20 2.50 1.00 1.04 14.49 34.26 35.67
85.0%），女性 3 例（占 15.0%）；平均年龄（36.00±7.83） 进一步将MPA多个时间点血药浓度与fAUC0－12 h通
岁，平均体重（66.17±7.41）kg，体重指数（22.53±2.40） 过多元线性逐步回归分析拟合简化计算公式，结果（表
2
kg/m 。他克莫司的谷浓度为（7.93±1.71）ng/mL、峰浓 2）显示，多个时间点的 MPA 血药浓度所拟合出的简化
度为（18.24±5.43）ng/mL，白蛋白水平为（40.94±2.62） 计算公式的R 明显高于单个时间点，且公式纳入的采样
2
g/L，血肌酐水平为（97.80±24.47）μmol/L。 点越多，拟合出的简化计算公式的R 就越高。考虑到检
2
2.2 MPA的药动学特征
测成本和受者的依从性，以2～4个时间点作为采样点较
20 例肾移植受者的 MPA-AUC 曲线（图 1）显示，部
为合适。经分析，“4.0、8.0、12.0 h”三点采样和“1.0、4.0、
分受者曲线出现双峰现象，MPA 的 c0、cmax、tmax变异度相
8.0、12.0 h”四点采样这两种采样时间点组合的 R 分别
2
差较大。MPA 的药动学参数（表 1）如下：c0 为（1.53±
为 0.934、0.961，MRPE 分 别 为 9.96%、8.65%，ARPE＞
0.84）μg/mL，cmax 为（12.07±5.97）μg/mL，t1/2 为（5.41±
2
15%的比例均为10%，R 均高于“4.0、8.0 h”两点采样（R 2
3.67）h，tmax为（1.58±0.75）h，fAUC0－12 h （按经典药动学方
为 0.890），MRPE 和 ARPE＞15% 的比例均低于“4.0、8.0
法计算出的AUC0－12 h ）为（33.95±13.40）μg·h/mL。
h”两点采样（MRPE 为 12.30%，ARPE＞15% 的比例为
2.3 多元回归模型的分析结果
将单个时间点的MPA血药浓度与fAUC0－12 h进行相 20%）。可见，三点采样和四点采样的预测精度相当，均
关性分析，结果（表 2）显示，单一时间点的 MPA 血药浓 优于两点采样。考虑到采样时间点越少操作越方便，受
2
度与fAUC0－12 h相关性均较低（R ＝0.008～0.826），其中， 者越易接受，故本研究最终选择“4.0、8.0、12.0 h”三点采
2
c0与 fAUC0－12 h的相关系数 R 仅为 0.186，6.0、8.0 h 时的 样的MPA血药浓度用于预测AUC0－12 h，其拟合出的计算
2
MPA 血药浓度与 fAUC0－12 h 的相关性最高，R 分别为 公 式 为 AUC0－12 h＝12.058+2.819c4.0+7.045c8.0+3.879c12.0，
2
0.792、0.826。 预测的 AUC0－12 h 与 fAUC0－12 h 相关性较好，R 为 0.934。

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