Page 136 - 《中国药房》2023年18期

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剂量达到10 mg/kg时，可出现“封顶效应” 。 并产生典型的MOR激动剂的镇痛作用。因此，Targinact
地佐辛成瘾性低，且可以缓解患者对阿片类药物的 的总体效果是镇痛效应不变（尤其是中枢效应），同时外
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依赖性，这一特点与多个机制有关：（1）地佐辛可拮抗 周胃肠道不良反应较少 ；与羟考酮单药相比，使用
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KOR，阻断 KOR 的内化 ；（2）地佐辛激动 MOR 后，不 Targinact的中重度疼痛患者的肠指数（肠功能的衡量指
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激活β-抑制蛋白途径 ；（3）地佐辛通过激动MOR以及 标）结果更优 。
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抑制去甲肾上腺素再摄取双重机制来发挥镇痛作用 。 3.3 TRV130与PZM21
此外，由于地佐辛可抑制去甲肾上腺素的再摄取，故在 TRV130 与 PZM21 均为 MOR 激动/KOR 拮抗剂，其
情绪调节机制方面有一定的抗抑郁作用。在一项以结 中 TRV130 于 2020 年被美国 FDA 批准上市（商品名为
直肠癌术后患者为对象的随机对照试验中，患者分别接 Olinvyk），而PZM21属于在研药物。内源性阿片受体作
受舒芬太尼联用地佐辛或舒芬太尼单药治疗，结果表 为 GPCRs，被激活后不仅会激活 G 蛋白耦联信号通路，
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明，联用地佐辛患者的抑郁评分更低（P＜0.001） 。 同时也会激活β-arrestin-2信号通路，而后者被认为与阿
地佐辛不良反应少于单纯 MOR 激动剂，并且能抑 片类药物的副作用（如成瘾、便秘等）有关。TRV130 与
制阿片类药物诱导的咳嗽。有关预防阿片类药物诱导 PZM21可激活G蛋白耦联信号通路而不激活β-arrestin-
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咳嗽的系统评价结果显示，地佐辛和布托啡诺均能有效 2 信 号 通 路 ，因 此 其 成 瘾 性 更 低 、副 作 用 更 少 。
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抑制阿片类药物诱导的咳嗽 。此外，地佐辛良好的镇 TRV130 作为新上市的镇痛药物，已在研究中显示出不
静效果使得该药有着更稳定的血流动力学，适用于颅脑 良反应少、镇痛作用强并且持久的优异特点 ；而作为
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损伤患者的术后止痛，临床研究表明，相较于吗啡或舒 TRV130 的同类药物，在小鼠模型中，PZM21 与吗啡相
芬太尼联合丙泊酚，使用地佐辛联合丙泊酚患者的血流 比，其便秘发生率更低，而且引起呼吸抑制的可能也更
动力学更稳定，丙泊酚用量更少，咳嗽等不良反应的发 小，有望开发成为新药 。
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生率更低 。 3.4 FBNTI
上述 5 种常见阿片受体激动-拮抗剂的特点总结 FBNTI 为 MOR 激动/DOR 拮抗剂，于 2006 年首次
见表1。 被合成，目前仍为在研药物，可口服。有研究表明，该药
3 正在研发或已在国外上市的新型阿片受体激 对 DOR 的亲和力为 MOR 的 190 倍；鞘内注射 FBNTI 可
动-拮抗剂 产生有效的镇痛作用，且镇痛作用可被 MOR 拮抗剂拮
3.1 CJ-15208 抗，表明其镇痛作用与 MOR 有关。该药还具有抗痛觉
拟肽类阿片受体激动-拮抗剂CJ-15208于2002年首 过敏效果：洛哌丁胺属于外周限制性MOR拮抗剂，研究
次由 Saito 等学者合成，为 MOR 激动/KOR 拮抗剂，可口 者分别给小鼠局部注射 FBNTI 和洛哌丁胺，结果显示，
服，目前还处于研发阶段。在小鼠实验中，该化合物可 在抗痛觉过敏方面FBNTI是洛哌丁胺的1 353倍。同类
减弱可卡因导致的条件位置偏好，且“奖赏效应”弱于可 药物还有 MDAN-19、MDAN-21、DIPP-NH（2）等，这类
卡因，因此有利于改善患者对可卡因等药物的依赖性， 药物由于可拮抗DOR，因此在保持镇痛作用的同时其诱
从而减少成瘾风险。作为合成的肽类化合物，CJ-15208 导的耐受性和依赖性也较吗啡少，而且停药后小鼠的戒
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的副作用可能较少，有望进一步开发成为新药，但其安 断症状较吗啡轻 。
全性尚需更多研究加以证实 。 3.5 二丙诺啡
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3.2 Targinact 二丙诺啡为 MOR 拮抗/KOR 和 DOR 激动剂，属于
Targinact是羟考酮和纳洛酮的混合剂型，为口服剂 在研药物。该药镇痛活性类似于丁丙诺啡，在体内逆转
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型，已在欧洲上市，用于治疗成人的重度疼痛 。纳洛 MOR 的作用与纳洛酮近似。由于二丙诺啡可激动
酮可减轻羟考酮使用后的胃肠道不良反应（纳洛酮经口 DOR，因此有抗抑郁作用，并且药物滥用潜力相对较小。
服进行首过代谢后，几乎不进入中枢神经系统，而在外 作为 DOR 激动剂，二丙诺啡暂未发现导致抽搐的副
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周发挥拮抗作用 ），而羟考酮可以进入中枢神经系统 作用 。
表1 5种常见阿片受体激动-拮抗剂的特点
药物 镇痛封顶效应 镇痛效力 a 封顶效应 产生精神症状 b 治疗瘙痒 治疗伤害性疼痛 治疗炎症性疼痛 作用受体类型 镇静 治疗戒断 预防咳嗽 管制类别
喷他佐辛 / 1/5～1/3 [10] √ [10] √ [5] √ [11] √ [10] √ [10] KOR激动/MOR拮抗 [9] √ [10] √ [10] √ [4] 非精麻药品
布托啡诺 / 5～7 [13] √ [13] √ [5] √ [18] √ [14] √ [14] KOR激动/MOR拮抗 [13] √ [13] / √ [16] 二类精神药品
纳布啡 0.4 mg/kg [20] 1 [20] √ [20] √ [5] √ [20] √ [20] √ [20] KOR激动/MOR拮抗 [23] / √ [20] √ [4] 二类精神药品
丁丙诺啡 / 60～100 [25] √ [25] √ [4] / √ [25] / MOR激动/KOR拮抗 [5] √ [26] / 二类精神药品
地佐辛 10 mg/kg [29] 4～13 [29] √ [29] √ [4] / √ [29] / MOR激动/KOR拮抗 [29] √ [35] / √ [34] 二类精神药品
a：以各药物镇痛效力相对于吗啡的镇痛效力倍数计；b：喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡可导致焦虑、烦躁不安，丁丙诺啡和地佐辛则导致欣快感
等精神症状；/：无；√：具有该项特征。

· 2302 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 18 中国药房 2023年第34卷第18期