Page 114 - 《中国药房》2023年16期
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3 酵母微囊在胃肠道内的转运吸收及靶向机制                               4 酵母微囊在药物递送中的应用
              多肽、蛋白质和核酸类药物/疫苗容易在胃酸性环境                         4.1 口服疫苗

          下降解，且胃肠道吸收较差，因此难以通过口服途径给                                肠道内分布着约70%的免疫细胞，是体内最大的免
          药。研究证实，唾液及胃液无法消化 β-葡聚糖，且酵母                          疫器官。相比于常规的注射类疫苗，口服疫苗有望通过
          微囊在胃酸的低 pH 环境中仍能保持稳定，故将药物包                          刺激肠道内丰富的免疫细胞，产生局部黏膜免疫反应，
                                                      [23]
          封在酵母微囊内可保护药物免受胃酸影响。Shi等 研                           从而防止病原体入侵肠道。但由于疫苗的有效抗原大
          究了载药酵母微囊在胃酸中的稳定性，结果显示，装载                            多属于蛋白质，口服疫苗普遍存在抗原易被胃肠道消化
          顺铂的酵母微囊在模拟胃酸环境下几乎不释放药物，表                            酶降解、无法有效穿透肠黏液层到达淋巴细胞的问题。
                                [24]
          明其稳定性良好；Sabu等 以酵母微囊联合海藻盐为载                          因此，口服疫苗需要合适的递送载体以克服消化道环境
          体口服递送胰岛素，发现该载体可保护胰岛素不被胃酸                            的影响，保证抗原有效传递并被肠道的免疫细胞所识
          降解，并可将胰岛素通过淋巴系统运输到体循环，进而                            别、摄取。酵母微囊是理想的口服递送载体，其能在胃
          成功降低小鼠血糖水平。                                         液中保持稳定，并可保护装载的抗原不被胃蛋白酶降
              微皱褶细胞（microfold cell，MC）作为肠道黏膜相关                解，同时其微米级粒径和亲水表面也有助于穿透肠上皮
                                                                                                       [32]
          淋巴组织特化毛囊上皮细胞，具有运输微生物和可溶性                            屏障并靶向淋巴组织，从而引发有效的免疫反应 。
          大分子药物的作用。酵母微囊经过胃到达肠道后，微囊                                受酵母微囊孔隙大小和亲水性质的限制，部分抗原
          表面的β-葡聚糖可靶向肠道MC表面的C型植物凝集素                           难以被装载到酵母微囊中，为解决该问题，有学者考虑
          样受体dectin-1，从而协助MC特异性识别酵母微囊并将                       将抗原连接到酵母微囊的表面，并选择合适的载体予以
                                                                              [33]
          其转运至派尔斑（Peyer’s patches，PP）。PP 作为抗原加                保护。例如，Liu 等 选择带正电荷的层状双氢氧化物
          工和免疫细胞成熟的场所，含有丰富的 T 细胞、B 细胞、                       （layered double hydroxide，LDH）纳米材料作为抗原保护
                                       [25]
          树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞 。作为免疫佐剂的                             剂和载体，通过静电相互作用使其连接在带负电荷的酵
          酵母微囊进入 PP 后可靶向至表面表达 dectin-1[起到关                    母微囊表面；给小鼠灌胃该制剂后发现，酵母微囊可帮
          键识别作用的 dectin-1 由 1 个胞外羧基末端 C 型凝集素                  助 LDH 完整地到达肠道 PP 内，进而被淋巴细胞摄取，
          识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）、1        LDH 可帮助抗原逃避溶酶体的降解并将其完整地释放
          个跨膜结构域和 1 个含免疫受体酪氨酸激活基序（im‐                         到细胞质内，实现了胞内抗原的交叉呈递，从而有效诱
          munoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）的细  导1型/17型辅助性T细胞混合免疫应答反应的发生，显
          胞质域组成，可通过CRD识别β-葡聚糖，从而识别酵母                          著提高疫苗保护效果。为解决单纯铝佐剂不能诱导
                                                                                                   [34]
                                                                 +
                                                                       +
          微囊]的树突细胞和巨噬细胞，从而利用ITAM来实现细                          CD4 、CD8 T淋巴细胞应答这一问题，Liu等 先将抗原
          胞 因 子 、炎 症 小 体 激 活 与 抗 原 呈 递 等 胞 内 信 号 转            吸附到高度带电的氢氧化铝或磷酸铝凝胶上，再与酵母
          导 [26―27] ；同时，酵母微囊可刺激树突细胞的成熟，上调细                    微囊共同孵育以制备新型疫苗；动物研究结果显示，酵
          胞表面功能分子的表达，促进白细胞介素 1β（interleu‐                     母微囊可提高单纯铝佐剂的效力，并可成功激活小鼠 1
          kin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-12、IL-23 等分泌，减少调节性 T          型辅助性T细胞的免疫应答。Specht等             [35―36] 给小鼠灌胃
                                                    [28]
          细胞的数量并促进抗原特异性效应细胞的产生 。随                             封装了隐球菌抗原蛋白的酵母微囊后，成功在小鼠体内
          后，酵母微囊表面的β-葡聚糖结构被消化为可溶性片段                           检测到高滴度的特异性抗体及明显增多的抗原特异性
                                                                 +
          并分泌至胞外，通过补体受体 3（complement receptor 3，              CD4  T 淋巴细胞；细菌挑战实验结果也显示，酵母微囊
          CR3）被自然杀伤细胞和中性粒细胞识别，刺激自然杀                           组小鼠的存活率较空白组小鼠更高。有研究证实，酵母
          伤细胞成熟并产生穿孔素和颗粒酶素 。进入淋巴组                             微囊递送抗原可在相对较低的剂量下诱导机体产生强
                                            [29]
                                                                                           [37]
          织的药物可通过淋巴管依次到达锁骨下静脉和肺动脉，                            烈且持久的免疫反应，如 Huang 等 初次给予小鼠装载
          最终到达包含肝、脾、肺、肾的单核巨噬细胞系统（mono‐                        有卵清蛋白抗原的酵母微囊后，小鼠体内产生了较为显
                                      [30]
          nuclear phagocyte systems，MPS） ，进而进入体循环，最           著的免疫反应。以上实例证实，酵母微囊在疫苗领域有
                                   [31]
          终蓄积在脾、淋巴结和骨髓 ，从而提高药物利用度。                            广阔的应用前景。
          可见，酵母微囊可通过口服途径将所载药物递送至肠道                            4.2 炎症性疾病治疗药物
          黏膜，并在肠道内实现淋巴靶向、免疫激活，并在一定程                               在抗炎方面，直接口服非甾体抗炎药和类固醇等非
          度上发挥免疫佐剂的作用，在疫苗、免疫治疗药物递送                            靶向抗炎药物可引发胃肠道出血和免疫抑制等副作用，
                                                                                             [38]
          方面显示出极佳的应用前景。                                       而酵母微囊可克服这些缺点。Che等 将抗炎药物吲哚

          · 2024 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 16                            中国药房  2023年第34卷第16期
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