Page 52 - 《中国药房》2023年15期
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1.14、2.85 μg/mL 的系列对照品溶液，加入空白血浆 500                 2.3 药动学实验
          μL，配制成系列浓度的标准血浆样品；按“2.2.2”项下方                           选取造模成功的原位肺癌模型兔 6 只，随机分为
          法处理后，再按“2.2.1”项下方法进样分析。以DTX峰面                       DTX-IN组和DTX-LP组，每组3只。两组兔均耳缘静脉

          积与内标峰面积比值（Y）和药物质量浓度（X）进行线性回                         注射给予DTX-IN和DTX-LP，给药剂量均为1.0 mg/kg（以
                                    －2
          归，得标准曲线为Y＝3.87×10 X+7×10 （r＝0.998 6），               DTX计），剂量根据人和兔体表面积折算而得。给药后，
                                             －4
          DTX 线性范围为 0.004 56～2.85 μg/mL。以信噪比 3∶1              分别于 5、15、30、60、90、120、240、480 min 时，在给药对
          计算得检测限为 1.0 ng/mL，以信噪比 10∶1 计算得定量                   侧耳缘静脉取血2 mL，以15 000 r/min离心10 min，取上
          限为4.56 ng/mL。                                       层血浆于－80 ℃条件下保存。测定时，将样品解冻后按
             （3）精密度试验。精密量取高、中、低质量浓度                          “2.2.2”项下方法处理，再按“2.2.1”项下条件进样分析，
         （2.85、0.570、0.004 56 μg/mL）的 DTX 对照品溶液，加入            计算不同时间下兔血浆中DTX浓度，并绘制药-时曲线。
          空白血浆 500 μL，配制成高、中、低质量浓度的 DTX 标                     采用 DAS 3.3 软件对兔血浆中 DTX 浓度进行拟合与分
          准血浆样品，按“2.2.2”项下方法处理后，每天进样 5 次，                     析 ，计 算 主 要 药 动 学 参 数（tmax、cmax、t1/2、AUC0→480 min、
          计算日内精密度；连续进样5 d，计算日间精密度。结果                          AUC0→∞ ）。采用SPSS 13.0软件进行统计分析，药动学数
                                                                  -
          显示，高、中、低质量浓度的 DTX 的日内精密度 RSD≤                       据用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验，检验水准
          8.96%，日间精密度RSD≤9.13%（n＝5）。                          α＝0.05。
             （4） 稳定性试验。精密量取高、中、低质量浓度                              由图4可知，DTX-LP组的药-时曲线趋势较平缓，各

         （2.85、0.570、0.004 56 μg/mL）的 DTX 对照品溶液，加入            时间点的血药浓度均低于 DTX-IN 组，两种制剂的药动
          空白血浆 500 μL，配制成高、中、低质量浓度的 DTX 标                     学行为也均符合三室模型，这提示DTX-LP 在模型兔血
          准血浆样品，按“2.2.2”项下方法处理后，于室温放置8 h                      浆中的总量比DTX-IN组低，同时药物消除速度较慢，这
          后进样分析，记录峰面积；另同法制备DTX标准血浆样                           可能是由 DTX-LP 的肺靶向作用引起的。由表 1 可知，
          品，经3次反复冻融后，按“2.2.2”项下方法处理后进样分                       与 DTX-IN 组比较，DTX-LP 组的 cmax、t1/2、AUC0→480 min、
          析，记录峰面积。结果显示，DTX 在血浆中的稳定性较                          AUC0→∞均显著降低（P＜0.05）。
          好，室温放置 8 h 和 3 次反复冻融后准确度在 87.49%～                            0.9
                                                                       0.8
          102.99%，RSD≤9.66%。                                           0.7                    DTX-LP组
                                                                                              DTX-IN组
             （5）提取回收率试验。精密量取高、中、低质量浓度                                 （ μg/mL ）  0.6
         （2.85、0.570、0.004 56 μg/mL）的 DTX 对照品溶液，加入                     0.5
                                                                       0.4
          空 白 血 浆 500  μL，按“2.2.2”项 下 方 法 处 理 后 ，再 按                  血药浓度/  0.3
                                                                       0.2
         “2.2.1”项下方法进样分析，峰面积记为 A1；另取空白血
                                                                       0.1
          浆500 μL（不加DTX），按“2.2.2”项下方法处理，向获得                             0
                                                                         0           100             200         300           400             500         600
          的甲醇洗脱液中加入相同体积的高、中、低质量浓度                                                     t/min
         （2.85、0.570、0.004 56 μg/mL）的 DTX 对照品溶液，于             图4 静脉注射 DTX-LP 和 DTX-IN 后在模型兔体内的
                                                                   药-时曲线（n＝3）
          40 ℃条件下以氮气挥干溶剂，复溶，过滤，进样，峰面积
          记为A2。以A1和A2的比值计算提取回收率；内标同法处                         表1 DTX-LP 和 DTX-IN 在模型兔血浆中的主要药动
          理。结果显示，高、中、低质量浓度DTX的提取回收率分                               学参数（x±s，n＝3）
                                                              参数                    DTX-LP组        DTX-IN组
          别为（82.76±3.18）%、（87.44±6.74）%、（66.67±5.77）%，
                                                              c max/（µg/mL）         0.68±0.01 a     0.79±0.06
          内标的提取回收率为（86.64±7.58）%。                             t max/min               5.00           5.00
             （6）基质效应。取空白血浆按“2.2.2”项下方法处理                      t 1/2/min             77.88±17.56 a  177.01±38.99
                                                              AUC 0→480 min/（µg·h/mL）  30.61±2.70 a  82.51±5.72
          后，加入 DTX 和内标，制成高、中、低质量浓度（2.85、                      AUC 0→∞/（µg·h/mL）     30.87±2.58 a   95.33±8.14
          0.570、0.004 56 μg/mL）的 DTX 溶液，进样分析，测定                  a：与DTX-IN组比较，P＜0.05。
          DTX 与内标峰面积的比值（A）；另用流动相配制上述 3                        3 讨论
          种质量浓度的溶液，进样分析，测定DTX与内标峰面积                               DTX-IN给药后体内分布广泛、缺乏靶向性，不能有
          的比值（B）；计算基质效应（基质效应＝A/B×100%）。                       效地到达靶组织，且较大的使用剂量容易带来一系列毒
          结果显示，基质效应≥93.7%。                                    副作用，如中性粒细胞减少、液体潴留、神经病变、骨髓


          · 1838 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 15                            中国药房  2023年第34卷第15期
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