Page 100 - 《中国药房》2023年15期

表5 培唑帕尼新的ADE信号中强度排前10位的ADE 有关。近期一项研究显示，TKI诱导的高血压与氧化应
排序 PT SOC PRR（χ） ROR（95%CI） 例数 激和内皮功能障碍、血管扩张因子和血管收缩因子失
2
1 嗜碱细胞数减少 各种检查 32.98（89.25） 32.99（12.06，90.23） 4 衡、血管重塑、毛细血管稀薄、肾素-血管紧张素-醛固酮
2 甲床出血 皮肤及皮下组织类 30.51（55.82） 30.51（9.57，97.29） 3 [19]
3 肿瘤破裂 良性、恶性肿瘤类 22.92（141.15） 22.93（11.32，46.45） 8 系统激活等机制相关 。有研究认为，TKI 诱发高血压
4 阴道瘘 生殖系统 19.68（51.78） 19.69（7.27，53.29） 4 的发生被发现是转移性肾细胞癌患者病情进展的积极
5 舌溃疡 胃肠系统 12.45（20.74） 12.45（3.97，39.06） 3 预后因素 。肥胖或有其他基础疾病（如高血脂）的患
[20]
6 肺坏死 呼吸系统、胸腔和纵隔 12.12（20.09） 12.12（3.87，38.02） 3
7 肿瘤出血 良性、恶性肿瘤类 10.22（154.68） 10.23（6.57，15.92） 20 者在服用培唑帕尼时，可通过低盐、少油、低脂饮食来控
8 细胞坏死 代谢及营养类 9.78（76.94） 9.79（5.39，17.76） 11 制血压；调整饮食后血压控制仍不佳的患者要及时使用
9 肾病综合征 肾脏和泌尿系统 9.06（310.19） 9.08（6.76，12.19） 45
10 牙龈炎 胃肠系统 8.47（31.98） 8.48（3.79，18.98） 6 降压药治疗，血管紧张素抑制剂和钙通道阻滞剂是首选
[21]
降压方案，与提高患者总生存率有关 。
出血、肿瘤破裂、阴道瘘 4 种 ADE 在该药的药品说明书
3.5 培唑帕尼引发的死亡和毛发颜色改变
中未提及，提示其为新的可疑风险信号，但相关报道例
本研究还发现，死亡是培唑帕尼信号频度排第 1 位
数较少，还需持续关注，尤其是对于肿瘤破裂等较为危
的 ADE。笔者分析认为，使用该药者多为晚期肾癌患
险的ADE应重点关注，以免造成严重的后果。
者，死亡事件有可能是因为疾病进展引起，而不一定是
3.3 培唑帕尼引发的胃肠道事件
因为培唑帕尼的使用。毛发颜色改变是培唑帕尼常见
本研究发现，按SOC统计，培唑帕尼ADR信号在胃 [22]
的不良反应之一，其色素减退具有可逆性 ，患者在服
肠系统的数量较多。胃肠道事件是 TKI 常见的 ADE 之
药过程中若出现毛发颜色改变应正常服药，不必减量或
一。有研究指出，针对相关指南推荐的晚期ccRCC一线
停药。TKI引起毛发变色可能与抑制人干细胞因子受体
[11]
TKI 类治疗药物 ，其严重胃肠道事件的发生风险排序
有 关 ，因 干 细 胞 因 子 受 体 在 黑 色 素 细 胞 中 起 关 键
[12]
为：阿昔替尼＞卡博替尼＞舒尼替尼＞培唑帕尼 ，其 [22]
作用 。
中培唑帕尼发生严重胃肠道事件的风险最小。临床医
3.6 培唑帕尼的肝毒性
护人员可建议患者通过调整饮食改善轻度胃肠道反应，
肝毒性是培唑帕尼较为严重的ADE之一，在其药品
食用易消化、高蛋白、低纤维食物，避免食用辛辣刺激、
说明书中被列入黑框警告。培唑帕尼主要通过细胞色
油腻等会引起胃肠道不适的食物，并及时补充液体；当 素 P450（cytochrome P450，CYP）3A4 和 CYP1A2 途径在
患者发生严重胃肠道事件时，可对其对症治疗，同时视 肝脏中代谢，患者肝损伤可能与该药毒性代谢产物半胱
[13]
情况调整培唑帕尼剂量或停药 。有文献报道了1例培 氨酸加合物和醛衍生物有关 。Mingard等 研究表明，
[23]
[24]
唑帕尼致消化道出血的案例 ，临床医护人员对该患者 TKI引起的损伤主要与肝细胞损伤相关，药物可能通过
[14]
在早期静脉给予质子泵抑制剂或 H2受体拮抗药以抑制 几种机制引起毒性效应，包括糖酵解抑制、耗氧量受损、
胃酸分泌，再给予矛头蝮蛇血凝酶、酚磺乙胺及氨甲环 线粒体功能障碍和肝细胞凋亡诱导。早年有培唑帕尼
酸等对症止血治疗。 致肝损伤的病例报道 ，近年国内也有该药致重度肝损
[25]
3.4 培唑帕尼引发的高血压事件 伤的病例报道 。鉴于此，在培唑帕尼开始治疗以及治
[26]
有研究显示，培唑帕尼引起高血压的发生率显著高 疗过程中，应监测患者肝功能指标，根据患者肝功能调
[15]
于对照组 ，接受培唑帕尼治疗的患者高血压的总发生 整药物剂量，避免药物相互作用，必要时进行保肝治疗。
率约为 42% 。本研究中发生高血压、恶性高血压和血 3.7 研究局限性
[16]
压升高的患者有 1 187 例（占 7.13%），另有血压异常 38 本研究存在一定的局限性：美国FAERS数据库为自
例、高血压危象37例、高血压性脑病3例，且高血压是信 发呈报系统，且大部分数据来源于美国，常存在漏报、病
号频度排前 10 位的 ADE。血管内皮生长因子（vascular 例信息不全等数据丢失现象，难以进行完整的分析，可
endothelial growth factor，VEGF）抑制剂引发高血压的病 能使本研究结果存在一定的偏倚。同时，比例失衡法研
理机制尚有争议，可能是由于 VEGF 表达于肾上皮细 究结果仅具有统计学关联性，而非存在必然的因果关
胞，可刺激产生一氧化氮（nitric oxide，NO），而 NO 是重 系，并不能非常明确目标药物与目标ADE的因果关联，
要的血压调节因子；培唑帕尼等VEGF抑制剂类药物通 尚需通过进一步分析病例，并结合药品说明书、文献报
过作用于 VEGFR 抑制 VEGF 的表达，导致 NO 形成减 道、专家意见等进行进一步的因果评价。但基于药品上
[18]
[17]
少，进而导致高血压的发生 。Camarda等 认为VEGF 市后监测的大数据所确定的ADE信号，本研究对提示临
抑制剂诱导高血压的驱动机制与 NO 和氧化还原平衡、 床潜在的用药风险仍具有重要意义。
内皮素信号转导、前列环素的产生以及内皮微粒的作用 综上所述，基于美国 FAERS 数据库，培唑帕尼高频

· 1882 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 15 中国药房 2023年第34卷第15期