Page 99 - 《中国药房》2023年13期
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D842V突变耐药，故相关指南建议在开始治疗前进行基 疸和眼部分泌物等说明书中未记载的ADE。EXPLORER
因突变检测，以防止c-kit和PDGFRA突变的存在或缺失 和NAVIGATOR研究均证实，眼睑和结膜水肿、流泪、视
影响患者对多靶向 TKI 的临床反应 [14―15] 。目前，阿伐替 物模糊等是阿伐替尼常见不良反应，而结膜和眼部出血
[16]
尼被批准作为 GIST 的四线治疗方案 ，从而为伊马替 是其常见的严重不良反应 ，说明阿伐替尼确实存在眼
[23]
尼、舒尼替尼或瑞戈非尼治疗失败的患者提供了新的选 器官疾病方面的ADE，也证实了本研究结果较为可信。
择。尽管临床前研究表明，阿伐替尼的毒性总体可控， 如发生以上ADE，临床可根据患者症状严重程度暂
但有84%的患者至少需要减少1次剂量，12%的患者会 停使用阿伐替尼，然后在患者症状改善时以相同或更小
[17]
因无法耐受不良反应而停止治疗 。其中，神经、精神 的剂量重新使用阿伐替尼，或永久停药。本研究结果显
系统 ADE（认知障碍、颅脑损伤）较为常见，可发生在近 示，使用阿伐替尼日剂量 300 mg/d、用药疗程 31～90 d
[18]
40%的患者中 。可见，持续关注ADE有助于阿伐替尼 患者眼器官疾病ADE的发生率较高，推测可能与剂量、
的安全性评估，从而帮助临床找到药物治疗获益与风险 疗程等因素有关，故早期进行ADE识别和使用较小的起
的平衡点。为此，本研究对阿伐替尼上市后的ADE信号 始剂量可能有助于将 ADE 发生率降低。对于 PDGFRA
进行了挖掘与分析，旨在为该药的安全应用及临床管理 外显子 18 突变型 GIST 患者，若其对阿伐替尼治疗的反
提供参考。
应性较好，可维持较低剂量持续治疗。此外，临床医师
3.2 阿伐替尼ADE信号分析
应告知患者及其护理人员阿伐替尼可致认知障碍，这有
从 ROR、PRR 信号强度排名来看，排前 5 位的阿伐
助于早期发现该药的认知影响，并促进早期干预（包括
替尼ADE信号依次是类胰蛋白酶减少、原发性进行性失
剂量调整）。由于认知影响可能在阿伐替尼治疗早期发
语、类胰蛋白酶增加、眼睛水肿和眶周水肿。研究指出， 生，因此在开始治疗后即对患者进行密切监护非常重
[19]
类胰蛋白酶对肥大细胞增多症具有很好的诊断价值 ，
要。建议临床在任何认知影响发生第一个迹象时就中
而超过90%的肥大细胞增多症患者发现有c-kit突变，较
断剂量，阿伐替尼的耐受性剂量调整可能是预防 GIST
常见的是缬氨酸替代天冬氨酸（c-kit D816V）突变 。研
[20]
患者发生ADE的有效策略。
究表明，在EXPLORER Ⅰ期临床试验中，肥大细胞增多
此外，本研究还发现，良性、恶性及性质不明的肿瘤
症患者每天服用1次（200 mg）阿伐替尼，随访（中位随访
（包括囊状和息肉状）涉及ADE信号较多且未被记载入
时间 23 个月）后发现，65% 的患者恢复到了正常的类胰
阿伐替尼说明书中，这可能与患者自身疾病进展有关。
蛋白酶水平，33%的患者无法检测到c-kit D816V突变且
有研究表明，GIST患者的术后复发和转移率高达40%～
肥大细胞相关器官损害得到了逆转，相关症状得到了
[24]
80%，转移主要发生在肝脏和腹腔 ，故临床应注意区分
[21]
改善 。
与肿瘤相关的疾病是否由阿伐替尼引起。
本研究所挖掘的阿伐替尼ADE信号，尤其是发生例
3.3 本研究的局限性
次较多的 ADE 信号，如乏力（618）、恶心（373）、腹泻
本研究的局限性包括：（1）美国 FAERS 数据库中的
（359）、记忆障碍（223）和面肿（216）等与其药品说明书
数据大部分来自欧美人群，亚洲人群较少，故本研究结
记载ADE基本一致，从而证明本研究方法和结果有较高
果可能与我国临床实际情况有所差异；（2）在自愿提交
的可靠性。但本研究还挖掘出了耳鸣、痴呆、四肢厥冷、
ADE 报告的人群中，大部分为住院患者，导致存在潜在
血铁减少、血糖下降、发热、维生素D下降以及肌肉骨骼
及结缔组织疾病、生殖系统及乳腺疾病这2个SOC中的 的报告不足现象；（3）在二次信号筛选时，本研究参考文
所有ADE等药品说明书未收载的安全信号。阿伐替尼 献[8]，采用 ROR、PRR 值的 95%CI 下限＞2 作为评判标
药品说明书中提到的神经系统ADE包括记忆受损、味觉 准，这仅代表ADE报告中的风险，并非临床实践中阿伐
障碍、认知障碍、头晕和颅内出血等。本研究新挖掘出 替尼导致ADE发生的真实风险。
痴呆、目光呆滞、嗅觉缺失的ADE信号，但未挖掘出说明 综上所述，本研究基于美国 FAERS 数据库，采用
书中提及的颅内出血、震颤和脑病。本研究发现，年 ROR 法与 PRR 法相结合的 ADE 信号挖掘方法，挖掘出
龄≥65 岁、日剂量 300 mg/d、用药疗程 31～90 d 的患者 了耳鸣、痴呆、四肢厥冷、血铁减少、血糖下降、发热、维
更易出现神经系统ADE。NAVIGATOR研究发现，导致 生素 D 下降、维生素 B12下降以及肌肉骨骼及结缔组织
阿伐替尼停药的常见原因是认知影响和颅内出血等神 疾病、生殖系统及乳腺疾病这2个SOC中的所有ADE等
经系统ADE，在167例初始服用阿伐替尼300 mg/d的患 药品说明书未收载的ADE信号，在一定程度上弥补了阿
者中，疗程2～7.6周的老年患者（≥65岁）神经系统ADE 伐替尼安全性研究的不足，也为临床安全使用该药提供
的发生率为52.0%；当调整剂量至200 mg/d或停药1.3～ 了参考。建议临床在使用阿伐替尼过程中，重点关注患
[22]
3.1 周后，患者认知功能得到改善 ，这与本研究结果相 者眼部、神经系统方面的异常表现，并及时予以干预，以
一致。在眼器官疾病方面，本研究挖掘出白内障、眼黄 保障患者用药安全。
中国药房 2023年第34卷第13期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 13 · 1625 ·
