Page 97 - 《中国药房》2023年13期
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方案，但其复发率较高且容易使患者对后期放化疗产生                           症、穿刺术、无标签使用、肿瘤本身治疗无效和产品剂量
          耐药现象。近年来，舒尼替尼、瑞戈非尼和伊马替尼等                           遗漏问题等）。
          分子靶向药物为晚期或转移性GIST患者带来了较为不                          1.3 信号分析
          错的临床获益，但部分患者因存在 PDGFRA D842V 或                         检索各ADE信号对应的患者性别、年龄、体质量、日
          c-kit D816V突变而对上述药物耐药 。                            剂量等信息，删除表述不清或信息不完整的病例。得到
                                        [5]
              阿伐替尼是一款口服选择性好、强效针对肿瘤驱动                         完整病例信息后，采用 SPSS 27.0 软件对以上数据进行
          基因 c-kit 和 PDGFRA 突变的酪氨酸激酶抑制剂（tyro‐                统计分析（数据以例数或百分比表示，采用χ 检验）。检
                                                                                                   2
          sine kinase inhibitor，TKI），可用于PDGFRA外显子18突         验水准α＝0.05。
          变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性GIST                    2 结果
          成人患者的治疗 。阿伐替尼在2020年1月9日获美国                         2.1 信号检测结果
                        [6]
          FDA 批准上市；同年 3 月，获我国国家药品监督管理局
                                                                 本研究共获得 ADE 报告 5 691 149 份，其中以阿伐
         （National Medical Products Administration，NMPA）批准   替尼为首要怀疑药物的ADE报告为10 895份（0.19%），
          在中国上市，是我国首个获批的针对PDGFRA外显子18
                                                             采用ROR法和PRR法共检出296个ADE信号。经二次
          突变型GIST患者的精准治疗药物，已入选《中国临床肿
                                                             筛选后，最终得到201个信号，涉及胃肠系统疾病、全身
                                               [7]
          瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南 2021》 ，为该类患
                                                             性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病、
          者提供了突破性治疗方案。目前，阿伐替尼治疗晚期惰
                                                             眼器官疾病、神经系统疾病等 19 个 SOC，共 8 159 份报
          性系统性肥大细胞增多症（systemic mastocytosis，SM）
                                                             告。具体 SOC 及 PT 见表 1；信号强度排前 50 位的 ADE
                                                  [8]
          患者的Ⅱ期临床试验正在全球范围内广泛开展 。近年
                                                             信号见表2。本研究未能挖掘到阿伐替尼药品说明书中
          来，国内外偶有阿伐替尼上市后药品不良事件（advese
                                                             记载的高血压、咳嗽、QT 间期延长、视物模糊、眩晕、肝
          drug event，ADE）的报道，如颅内出血、认知影响、QT 间
                                                             出血、心包积液、颅内出血等ADE，但所得肌肉骨骼及结
          期延长等，但尚缺乏广泛系统性研究。本研究通过美国
                                                             缔组织疾病、生殖系统及乳腺疾病这2个SOC中的所有
          FDA 不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting
                                                             ADE均未被药品说明书收载。
          System，FAERS）数据库挖掘与分析阿伐替尼的 ADE 信
                                                             2.2 目标信号分析结果
          号，以期为该药临床应用的安全性提供参考。
                                                                 201 个 ADE 信号对应 ADE 报告 8 159 份，其中用药
          1 资料与方法
                                                             信息完整的有670份，神经系统疾病（230份，占34.33%）
          1.1 数据来源及处理
                                                             和眼器官疾病（277 份，占 41.34%）的 ADE 报告占比较
              以“Ayvakit”“avapritinib”“BLU-285”“primary  sus‐
                                                             大。有研究发现，阿伐替尼在临床试验阶段，相较于其
          pect drug”为主题词，通过美国 FAERS 数据库收集阿伐
                                                             他不良反应（如常见的疲劳、胃肠道事件、水肿和贫血），
          替尼2020年1月9日（美国FDA批准上市日）—2022年9
                                                             认知影响和眼部出血是比较常见的严重不良反应；患者
          月 30 日共 11 个季度的相关安全数据，剔除重复数据和
                                                             在接受每天 1 次 300 mg 和每天 1 次 400 mg 的阿伐替尼
          无关报告后，获得以阿伐替尼为首要怀疑药物的ADE报
          告。使用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for              治疗后，分别有 35% 的患者出现认知影响（包括记忆障
                                                             碍、认知障碍、脑病及颅内出血）和48%的患者出现眼部
          Regulatory Activities，MedDRA）中ADR术语集的系统器
          官分类（system organ class，SOC）和首选术语（preferred         疾病（包括眼眶水肿、流泪、眼部出血、结膜出血及白内
          term，PT）对所得ADE报告进行整理和归纳。                           障），其中有0.9%的患者需要永久停止治疗以减少颅内
          1.2 信号检测                                           出血风险，1.2%的患者需要中断剂量以减少眼部出血风
              本研究采用比例失衡法中的报告比值比法（reporting                   险 [11―12] 。因此，本研究重点对神经系统、眼器官 ADE 与
          odds ratio，ROR）和比例报告比法（proportional reporting      其他系统ADE的影响因素进行比较，结果见表3。
                                           [9]
          ratio，PRR），在参考既往研究的基础上 ，分别计算相应                         由表 3 可知，与其他系统 ADE 相比，患者日剂量和
          的 ROR、PRR 值和 95% 置信区间（confidence interval，         用药疗程对神经系统及眼器官系统 ADE 的影响显著
          CI）确定有无信号。对有信号的 ADE 采用 ROR/PRR 值                  （P＜0.05），患者年龄对神经系统 ADE 的影响显著（P＜
          与其标准误进行比较，从而确定ADE信号强度。为得到                          0.05）。通过各项影响因素组内比较，可知年龄≥65 岁
          有参考价值的信号并避免假阳性信号的出现，本研究进                          （占 62.23%）、日剂量 300 mg/d（占 93.24%）、用药疗程
          行了二次筛选，即只选取ADE报告数≥5，且ROR、PRR                       31～90 d（占54.55%）的患者更易出现神经系统ADE；而
                                      [10]
          值的 95%CI 下限＞2 的 ADE 信号 ，同时删除与安全性                   日剂量 300 mg/d（占 90.96%）、用药疗程 31～90 d（占
          无关的信号（如医疗程序、患者中断治疗、疫苗接种并发                          59.66%）的患者更易发生眼器官系统ADE。


          中国药房  2023年第34卷第13期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 13    · 1623 ·
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