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的分子机制和发现新的治疗靶点是目前NSCLC相关研                           展 ，亦可通过靶向 miR-582-5p/FBXO11 轴来调控慢性
                                                                [25]
          究的重点。                                               阻塞性肺疾病的细胞增殖、凋亡、炎症和气道重塑 。
                                                                                                           [11]
              TAX 化疗耐药机制复杂，涉及多因素、多途径。已                        但 LncRNA-NNT-AS1 是 否 能 通 过 靶 向 miR-582-5p/
          有研究表明，LncRNA 可通过调节多个下游信号通路来                         HMGB2 轴来影响 NSCLC TAX 化疗耐药有待进一步验
          介导肿瘤细胞的 TAX 化疗耐药：LncRNA-PRLB 可通过                    证。本研究结果显示，A549/TAX 细胞中 LncRNA NNT-
          调节 Rsf-1/核因子 κB 信号通路来赋予卵巢癌细胞 TAX                    AS1 与 miR-582-5p 存在直接靶向作用关系；干扰 A549/
              [19]
          抗性 ；LncRNA MALAT1 可通过 miR-497-5p/Shoc2 轴            TAX 细胞中 LncRNA NNT-AS1 的表达可上调 miR-582-
                                   [5]
          来促进乳腺癌细胞 TAX 耐药 。作为 LncRNA 中一员，                     5p的表达并下调HMGB2 mRNA及其蛋白的表达；同时
          LncRNA NNT-AS1 在肿瘤发生发展和化疗耐药中的作                      干扰 miR-582-5p 和 LncRNA NNT-AS1 的表达后，A549/
          用受到越来越多的关注。有研究指出，LncRNA NNT-                        TAX细胞中HMGB2表达、细胞活力、克隆形成数、细胞
          AS1 在 NSCLC 组织和细胞中表达上调，其高表达与患                       凋亡率因 LncRNA NNT-AS1 表达受阻而受到的抑制作
          者肿瘤分期和晚期淋巴结转移有关，并可参与调控                              用得以逆转。上述研究结果表明，LncRNA NNT-AS1可
                                  [20]
          NSCLC 细胞的增殖和侵袭 ；此外，LncRNA NNT-AS1                   能通过靶向 miR-582-5p/HMGB2 轴来参与调控 A549/
          在耐药 NSCLC 组织和细胞中亦呈高表达，并可促进                          TAX细胞的增殖、凋亡。另外，裸鼠成瘤实验显示，干扰
                                 [9]
          NSCLC细胞对顺铂的耐药 。基于此，本研究通过构建                          裸鼠肿瘤组织中 LncRNA NNT-AS1 的表达可缩小其肿
          NSCLC TAX 耐药细胞，初步探讨了 LncRNA NNT-AS1                 瘤体积并减轻肿瘤质量，同时上调miR-582-5p的表达并
          在 TAX 化疗耐药中的作用。结果显示，LncRNA NNT-                     下调 HMGB2 mRNA 及其蛋白的表达，进一步证实了
          AS1 在 BEAS-2B 细胞、A549 细胞、A549/TAX 细胞中的
                                                              LncRNA NNT-AS1 对肿瘤生长和 miR-582-5p/HMGB2
          表达有递增趋势，提示 LncRNA NNT-AS1 可能参与了
                                                              轴的调控作用。
          NSCLC 的发生和 TAX 化疗耐药。进一步分析发现，干
                                                                  综上所述，干扰LncRNA NNT-AS1的表达可靶向上
          扰 A549/TAX 细胞中 LncRNA NNT-AS1 的表达可降低
                                                              调 miR-582-5p 的表达并下调 HMGB2 的表达，进而减轻
          细胞活力，减少克隆形成数，并增加细胞凋亡率，提示高
                                                              NSCLC TAX 化疗耐药，为临床克服 TAX 化疗耐药提供
          表达的 LncRNA NNT-AS1 可促进 A549/TAX 细胞的增
                                                              了新的干预靶点。但本研究存在如下局限性：（1）仅初
          殖、凋亡，进而增强 NSCLC TAX 化疗耐药，但确切的分
                                                              步观察了NSCLC TAX耐药细胞的增殖、凋亡能力，其迁
          子机制尚未可知。
                                                              移和侵袭等生物学行为的变化还有待进一步研究；（2）
              miRNA 已被证实与肿瘤的生物学过程相关，其中
                                                              miR-582-5p/HMGB2 轴在 NSCLC TAX 耐药中的作用还
          miR-582-5p作为抑制肿瘤的miRNA，可通过改变转录后
                                                              有待补充体外细胞实验进一步验证；（3）仅使用了1种耐
          基因的表达来参与 NSCLC 细胞增殖、凋亡和侵袭等过
                                                              药细胞系；（4）动物实验部分相对薄弱，且并未加入TAX
                  [21]
          程的调控 ；同时，miR-582-5p能够在LncRNA的靶向调
                                                              进行比对。针对以上不足，本课题组将在后续研究中逐
                                          [22]
          控下参与肿瘤细胞化疗耐药的发生 。有研究指出，
                                                              一完善。
          HMGB2 可通过影响肿瘤细胞增殖、凋亡等在肿瘤发生
                                                              参考文献
          发展和化疗耐药中扮演重要角色                 [13，23] ；此外，LncRNA
                                                              [ 1 ]  THAI A A，SOLOMON B J，SEQUIST L V，et al. Lung
          CASC15 可与 miR-582-5p 结合，从而调节 HMGB2 的表
                                                                   cancer[J]. Lancet，2021，398（10299）：535-554.
                                         [24]
          达 ，最 终 影 响 结 直 肠 癌 的 进 展 。 但 miR-582-5p/
                                                              [ 2 ]  MIN H Y，LEE H Y. Mechanisms of resistance to chemo‐
          HMGB2 轴在 NSCLC TAX 化疗耐药中的作用尚未见报
                                                                   therapy in non-small cell lung cancer[J]. Arch Pharm Res，
          道。本研究结果显示，miR-582-5p 与 HMGB2 存在靶向
                                                                   2021，44（2）：146-164.
          结合位点，且双荧光素酶报告基因实验验证了二者在
                                                              [ 3 ]  KANG  W  B，JI Y  H，CHENG Y.  Van  der  Waals  force-
          A549/TAX 细胞中存在靶向关系；与此同时，A549/TAX
                                                                   driven indomethacin-ss-paclitaxel nanodrugs for reversing
          细胞中 miR-582-5p 表达水平的变化趋势与 HMGB2                          multidrug  resistance  and  enhancing  NSCLC  therapy[J].
          mRNA 及其蛋白表达水平的变化趋势相反，提示 miR-                             Int J Pharm，2021，603：120691.
          582-5p 可能通过负靶向调控 HMGB2 的表达来参与                       [ 4 ]  LI P P，LI R G，HUANG Y Q，et al. LncRNA OTUD6B-
          TAX化疗耐药，但具体分子机制尚不清楚。                                     AS1  promotes  paclitaxel  resistance  in  triple  negative
              有研究表明，LncRNA-NNT-AS1 可通过靶向 miR-                      breast  cancer  by  regulation  of  miR-26a-5p/MTDH
          582-5p/zeste 基因增强子同源物 2 轴来促进胶质瘤的进                        pathway-mediated  autophagy  and  genomic  instability[J].


          · 1466 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 12                            中国药房  2023年第34卷第12期
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