Page 9 - 《中国药房》2023年11期
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肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解而失效，因此，         用：（1）减轻体质量——Meta 分析显示，与安慰剂相比，
          以 GLP-1 为基础加以结构修饰，得到了半衰期更长的                        GLP-1RA 类药物可以使 T2DM 患者的体质量下降 1.34
          GLP-1RA。                                           kg ；（2）降低血压——GLP-1RA 类药物可使 T2DM 患
                                                               [15]
              GLP-1受体在体内分布广泛，GLP-1RA与其结合可                    者的收缩压降低2～3 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）          [16―17] ；
          产生多种效果，如：（1）刺激胰岛素分泌——当血糖升高                        （3）改善血脂谱——GLP-1RA类药物可不同程度地降低
          时，GLP-1RA可以增加胰岛B细胞内环磷酸腺苷（cyclic                    T2DM患者的总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固
          adenosine monophosphate，cAMP）的数量，进而促进胰岛            醇水平 。引用的研究证据均系以安慰剂为对照的随
                                                                   [18]
          素的释放。（2）抑制胰高血糖素的分泌——该机制尚不                          机临床试验和Meta分析，如表5所示。
          明确，目前认为与胰岛 A 细胞有关。（3）减缓肠道的蠕                        3.3 GLP-1RA类药物对心血管和肾脏结局的影响
          动——GLP-1RA可抑制胃排空，延长排空速度和减缓肠
                                                             3.3.1 对心血管结局的影响 目前已完成的心血管结
          道的蠕动，进而影响血糖水平，且在影响食欲的同时，有
                                                             局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT）结果发现，
          减轻体质量的作用        [6―7] 。
                                                             利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽显示出了心血管保护
          2.2 体内过程
                                                             作用，可降低伴有 CVD 的 T2DM 成人患者的 MACE（包
              由于药物自身结构和天然 GLP-1 氨基酸同源性的
                                                             括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风
          差异，导致不同种类 GLP-1RA 药物在体内的药代动力
                                                             险。利司那肽和艾塞那肽的心血管效应为中性，贝那鲁
          学过程差异较大，如表3所示。
                                                             肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏CVOT数据，德谷胰
          3 GLP-1RA类药物的临床应用
                                                             岛素和利拉鲁肽分别完成CVOT，复方制剂德谷胰岛素
          3.1 GLP-1RA类药物指南地位
                                                             利拉鲁肽注射液尚未进行CVOT，如表6所示。
              根据国内外指南对 GLP-1RA 类药物相关推荐进行
                                                             3.3.2 对肾脏结局的影响 CVOT 的次要终点或探索
          汇总。将选取指南推荐证据级别和推荐类别统一汇总
                                                             性终点分析结果显示，GLP-1RA类药物可减少T2DM患
          说明，证据级别分为：A 级——证据基于多项随机对照
                                                             者尿白蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益。Meta分
          试验（randomized controlled trial，RCT）及 Meta 分析；B
                                                             析显示，GLP-1RA类药物可显著降低T2DM患者17%的
          级——证据基于单项临床RCT或多项非随机对照研究；
                                                             肾脏复合终点，具体包括新发的大量蛋白尿，eGFR下降
          C 级——证据基于非随机对照研究或专家共识意见；D
                                                             或肌酐升高以及进展为终末期肾病或因肾脏疾病导致死
          级——证据基于病例观察、个案报道。推荐类别分为Ⅰ
                                                             亡[HR＝0.83，95%CI（0.78，0.89），P≤0.001]，主要体现在
          级、Ⅱa 级、Ⅱb 级和Ⅲ级，其中Ⅰ级推荐为已证实和/或
                                                                                  [35]
          公认该治疗或方法有益、有用或有效；Ⅱ级推荐为关于                           降低尿白蛋白水平方面 。但贝那鲁肽、聚乙二醇洛塞
          该治疗或方法的用途、疗效证据不一致和/或观点有分                           那肽和德谷胰岛素利拉鲁肽注射液缺少临床试验数据，
          歧，Ⅱa 级推荐为证据和/或观点倾向于有用、有效，Ⅱb                        如表7所示。
          级推荐为证据和/或观点不足以确立有用、有效；Ⅲ级推                          3.4 GLP-1RA类药物在肥胖患者中的应用
          荐为已证实和/或公认该治疗或方法无用、无效、在某些                              GLP-1RA类药物均可不同程度地减轻患者体质量，
          情况下可能有害。各指南和共识对GLP-1RA类药物推                         但现阶段，我国已上市的 GLP-1RA 类药物尚未获得国
          荐情况如表4所示。                                          家药品监督管理局批准用于减肥治疗的适应证。参照
          3.2 GLP-1RA类药物临床证据和有效性                             美国糖尿病协会发表的《糖尿病医学诊疗标准 2023
                                                                [41]
              临床试验结果显示，GLP-1RA类药物除可以降低血                      版》 推荐，含减肥适应证的药物为利拉鲁肽和司美格
          糖外，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作                          鲁肽，相关信息如表8所示。
                                        表3 GLP-1RA类药物体内药代动力学数据
          药品           剂量     达峰时间   c max  AUC      表观分布容积               清除率                  半衰期   绝对生物利用度
          艾塞那肽注射液      10 μg  2.1 h  211 pg/mL  1 036 pg·h/mL  28.3 L     9.1 L/h              2.4 h  无相关数据
          利拉鲁肽注射液      0.6 mg  8～12 h  9.4 nmol/L  34 nmol/L a  11～17 L   1.2 L/h              13 h  55%
          贝那鲁肽注射液      0.2 mg  19 min  642 ng/L  19 687 ng·min/L 379 L（健康受试者）  无相关数据           11 min  无相关数据
          注射用艾塞那肽微球    2 mg   2周和6～7周 2个高峰  无相关数据    28.3 L               9.1 L/h              2.4 h  无相关数据
                                    b
          利司那肽注射液      0.01～0.02 mg 1～3.5 h  无相关数据  无相关数据  100 L          35 L/h               3 h   无相关数据
          度拉糖肽注射液      1.5 mg  48 h  114 ng/mL  14 000 ng·h/mL  17.4 L    0.107 L/h            4.7 d  47%
          聚乙二醇洛塞那肽注射液  0.05～0.3 mg  67～118 h  无相关数据  无相关数据  2.91～3.13 L（健康受试者）；2.72～5.43 L（患者） 13.37～14.73 mL/h（健康受试者）；14.55～19.54  104～121 h 无相关数据
                                                                          mL/h（患者）
          司美格鲁肽注射液     0.5或1.0 mg  1～3 d  16或30 nmol/L 无相关数据  12.5 L（患者）  0.05 L/h             1周    89%
          德谷胰岛素利拉鲁肽注射液           总体而言，与单独注射德谷胰岛素和利拉鲁肽相比，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液给药时，德谷胰岛素和利拉鲁肽的药代动力学未受到有临床意义的影响
             a：按照药品说明书，利拉鲁肽的24 h平均血药浓度为34 nmol/L；b：注射用艾塞那肽微球在第2周和第6～7周时先后出现2个艾塞那肽血浆浓度
          峰值，分别代表了微球的水化和溶蚀


          中国药房  2023年第34卷第11期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 11    · 1283 ·
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