Page 11 - 《中国药房》2023年11期
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表6 GLP-1RA类药物临床试验心血管结局
          心血管结局 药品      研究名称  研究药物及对照药物   主要结果
          获益    利拉鲁肽注射液 LEADER [28]  标准治疗+利拉鲁肽 vs.  利拉鲁肽组主要复合终点MACE的发生率为13%，明显低于安慰剂的14.9%[HR＝0.87，95%CI（0.78，0.97），P＜0.001]；可显著降低扩展的MACE（导致住院的
                              标准治疗+安慰剂    不稳定型心绞痛、冠状动脉重建或由心力衰竭引起的住院）的发生风险
                度拉糖肽注射液 REWIND [29]  标准治疗+度拉糖肽 vs. 度拉糖肽组主要复合终点MACE的发生率为12.0%，安慰剂组为13.4%，差异有统计学意义[HR＝0.88，95%CI（0.79，0.99），P＝0.026]
                              标准治疗+安慰剂
                司美格鲁肽注射 SUSTAIN6 [30]  标准治疗+司美格鲁肽 司美格鲁肽可使主要复合终点MACE的风险降低26%，这主要由非致死性卒中发生率（39%）降低和非致死性心肌梗死发生率（26%）降低所驱动；司美格鲁肽
                液             vs. 标准治疗+安慰剂  皮下注射组主要复合终点MACE的发生率为6.6%，安慰剂组为8.9%，差异有统计学意义[HR＝0.74，95%CI（0.58，0.95），P＜0.001]
          中性    注射用艾塞那肽 EXSCEL [31―32]  标准治疗+艾塞那肽 vs.  艾塞那肽微球组主要复合终点MACE的发生率为11.4%，安慰剂组为12.2%[HR＝0.91，95%CI（0.83，1.00）]，艾塞那肽微球非劣效于安慰剂（P＜0.001），但未
                微球            标准治疗+安慰剂    显示出优效性统计学意义（P＝0.06）
                利司那肽注射液 ELIXA [33―34]  标准治疗+利司那肽 vs. 利司那肽组主要复合终点MACE的发生率为13.4%，安慰剂组为13.2%，利司那肽非劣效于安慰剂（P＜0.001），但未显示出优效性统计学意义（P＝0.81）
                              标准治疗+安慰剂
             主要复合终点：任何MACE的首次发生率
                                         表7 GLP-1RA类药物临床试验肾脏结局
          药品        研究名称   研究药物及对照药物            主要结果
          利拉鲁肽注射液   LEADER [36]  标准治疗+利拉鲁肽vs. 标准治疗+安慰剂  与安慰剂相比，利拉鲁肽能使肾脏复合终点（新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、连续性肾脏替代治疗或肾脏疾病导致的死亡）风险降低
                                                22%，使新发大量白蛋白尿风险降低26%
          度拉糖肽注射液   REWIND [37]  标准治疗+度拉糖肽vs. 标准治疗+安慰剂  与安慰剂相比，度拉糖肽能使肾脏复合终点（新发大量白蛋白尿、eGFR下降30%、肾脏替代治疗）风险降低15%，持续性eGFR降低≥40%的风险
                                                降低30%，持续性eGFR降低≥50%的风险降低44%，UACR降低18%
          司美格鲁肽注射液  SUSTAIN6 [38]  标准治疗+司美格鲁肽vs. 标准治疗+安慰剂  司美格鲁肽的肾脏复合终点（新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增和MDRD、连续性肾脏替代治疗或肾脏疾病导致死亡）风险较安慰剂组降
                                                低36%，其中主要是持续大量白蛋白尿的显著减少，使持续大量白蛋白尿风险降低46%
          注射用艾塞那肽微球 EXSCEL [39]  标准治疗+艾塞那肽vs. 标准治疗+安慰剂  事后分析显示，在校正各种混杂因素后，艾塞那肽微球可使复合肾脏终点（新发持续大量白蛋白尿、血清肌酐倍增、连续性肾脏替代治疗或肾脏
                                                疾病导致的死亡）风险降低15%
          利司那肽注射液   ELIXA [40]  标准治疗+利司那肽vs. 标准治疗+安慰剂  利司那肽可使T2DM患者新发大量白蛋白尿风险降低19%，伴有大量白蛋白尿患者的UACR显著降低39%，但不能改善eGFR
             UACR：尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin creatine ratio）；MDRD：肾脏病饮食改良试验（modification of diet in renal disease）
                                        表8 GLP-1RA类药物在肥胖患者中的应用
          商品名  英文通用名 中文通用名 美国上市时间 美国FDA批准的适应证                  推荐剂量和用法                      常见不良反应   注意事项
          Saxenda Liraglutide  利拉鲁肽注 2014年12月  推荐作为慢性体质量管理饮食和运动方式的辅助治疗：（1）成人 3.0 mg，皮下注射（初始0.6 mg，每天1次，每周增加0.6 mg，直至
                     射液            BMI≥30 kg/m 或BMI≥27 kg/m ，存在至少1项体质量相关的 第5周增加至3.0 mg，每天1次）         如果怀疑胰腺炎，
                                         2
                                                 2
                                   并发症（例如高血压、T2DM或高血脂）；（2）12岁及以上儿科 对于儿童患者：（1）儿科患者如果在剂量递增的过程中不耐受，  胃肠道反应（恶  应停止治疗；在啮
                                   患者，体质量大于60 kg，并且最初BMI与成人肥胖切点（30  则可以停留在上个剂量，儿科患者剂量递增可能需要8周；（2）  心、呕吐、腹泻、胃  齿动物中出现甲
                                                                                            食管反流），注射
                                     2
                                   kg/m）一致                     儿科患者如果无法耐受3.0 mg，可降低至2.4 mg，每天1次      状腺 C 细胞肿瘤
                                                                                            部位反应，心率增
          Wegovy Semaglutide 司美格鲁肽 2021年6月  推荐作为慢性体质量管理饮食和运动方式的辅助治疗：成人 2.4 mg，皮下注射[初始0.25 mg，每周1次，皮下注射，之后每4周  加，低血糖  的风险，人类相关
                     注射液           BMI≥30 kg/m 或BMI≥27 kg/m ，存在至少1项体质量相关的 增加1次剂量（0.5、1.0、1.7、2.4 mg），直至2.4 mg]  性未确定
                                         2
                                                 2
                                   并发症（例如高血压、T2DM或高血脂）
             BMI：身体质量指数（body mass index）
           [44]
          等 对不同剂量艾塞那肽的免疫原性进行了研究，将患者                          性环境的停留时间延长，不耐酸的药物可能会受到影
          分为每天 2 次和每周 1 次两组（即 bid 组和 qw 组），结果                响。对于前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（propro‐
          显示，两组患者可产生高或低滴度的抗艾塞那肽抗体，                           tein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂与
          高滴度抗体对疗效有影响，但产生此类抗体的患者为少                           GLP-1RA类药物的联合使用，目前尚无证据表明两者合
          数（5% 的 bid 组患者和 12% 的 qw 组患者）；低滴度抗体                用会发生不良事件。GLP-1RA类药物相互作用如表10
          对疗效的影响小，产生此类抗体的患者较多（32%的bid                        所示。
          组患者和45%的qw组患者）。另一项研究显示，抗利拉                         4.3 特殊人群用药
          鲁肽抗体的出现并未影响患者的血糖变化，不会影响疗                           4.3.1 合并有失代偿性心力衰竭患者 目前，CVOT 研
           [45]
          效 。GLP-1RA类药物不良反应及解决方案如表9所示。                       究已证实部分GLP-1RA类药物对心血管具有获益。一
          4.2 药物相互作用                                         项综述指出，GLP-1RA 可降低 T2DM 患者发生 MACE
                                                                                                          [28]
                                                                          [47]
              GLP-1RA 类药物可抑制胃排空，因此，此类药物与                     和死亡的风险 。此外，多项大型研究如 LEADER 、
                                                                     [29]
                                                                                 [30]
          易影响胃排空的药物应谨慎合用，如第一代H1受体拮抗                          REWIND 、SUSTAIN6 研究结果指出，利拉鲁肽、度拉
          剂（如苯海拉明、氯苯那敏、赛庚啶等）、具有抗胆碱作用                         糖肽和司美格鲁肽不会增加因心力衰竭住院的风险。
          的药物（如阿托品、东莨菪碱、丙咪嗪等）、DPP-4抑制剂                       4.3.2 合并超重/肥胖患者 一项对非糖尿病的超重或
         （如西格列汀、利格列汀等）。胃排空变慢会影响服用后                           肥胖患者的安慰剂对照试验研究显示，在生活方式和饮
          需迅速起效的药物的起效时间，也会造成药物在胃内酸                           食干预条件相同的情况下，试验组患者加用 GLP-1RA


          中国药房  2023年第34卷第11期                                              China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 11    · 1285 ·
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