Page 131 - 《中国药房》2023年7期
P. 131
2.2 水飞蓟宾治疗糖尿病视网膜病变及糖尿病性青 缓糖尿病溃疡的恢复。研究发现，水飞蓟宾可通过降低
光眼 自噬蛋白 p62 水平，提高自噬蛋白 Beclin-1 水平和自噬
组 蛋 白 脱 乙 酰 基 酶 6（histone deacetylase 6， 早期标志物——自噬蛋白 LC3-Ⅱ与 LC3-Ⅰ的比值，启
HDAC6）是 促 进 视 网 膜 血 管 应 激 诱 导 早 衰（stress- 动自噬反应，通过激活自噬途径来保护细胞免受高糖诱
[21]
induced premature senescence，SIPS）的起始因子之一 ， 导的损伤，提高细胞存活率 。
[30]
而视网膜血管 SIPS 是糖尿病视网膜微血管病变和糖尿 在糖尿病性骨质疏松症的病理生理过程中，AGEs
[31]
病视网膜病变发病和进展的关键致病过程。在水飞蓟 是直接引起成骨细胞凋亡的元凶 。线粒体动力学紊
[31]
宾对视网膜血管SIPS的影响实验中发现，水飞蓟宾在下 乱参与了AGEs诱导细胞凋亡的发病机制。Mao等 的
调促炎症和促氧化因子表达水平的同时，维持了视网膜 研究结果显示，水飞蓟宾能直接靶向 AGEs 受体并抑制
细胞的存活；其还能减少衰老标记物的表达，抑制 其介导的线粒体异常，从而阻止 AGEs 诱导的成骨细胞
[21]
HDAC6的表达和活性 。 （MC3T3E1细胞）凋亡。这提示水飞蓟宾有可能成为糖
世界范围内的青光眼患病率越来越高，糖尿病性青 尿病状态下促进骨恢复的潜在候选药物。
光眼目前是导致失明的主要病因之一。据报道，细胞凋 2.5 水飞蓟宾治疗糖尿病性肥胖
亡和炎症与视网膜变性有关，与青光眼的发生和发展有 肥胖为糖尿病长期治疗的主要障碍，肥胖患者占所
[22]
[32]
关 。研究发现，葡萄糖升高会增加促凋亡蛋白胱天蛋 有T2DM病例数的80%～90% 。有研究者采用高脂饲
白酶 3（caspase-3）和 caspase-9 的表达，而这 2 种蛋白与 料构建肥胖小鼠模型，评估水飞蓟宾对肥胖的抑制作
线粒体凋亡有关。水飞蓟宾可降低B细胞淋巴瘤2相关 用，结果显示，采用水飞蓟宾治疗2周后，小鼠的体质量
X 蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）、 增长开始受到抑制，肝脏中的脂肪积聚减少，主要脂肪
caspase-3和caspase-9的表达水平，同时上调抗凋亡蛋白 组织（外膜脂肪组织和腹股沟脂肪组织）的脂肪堆积和
[33]
B 细胞淋巴瘤 2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）的表达水平， 脂肪细胞扩张均受到抑制 。该研究提示水飞蓟宾能
[23]
从而保护视网膜神经节细胞 。这一结果为水飞蓟宾 够作用于肝脏脂质摄取转运体 CD36，使其表达下调从
治疗糖尿病性青光眼提供了证据基础。 而抑制肝脏脂肪摄取；并能通过抑制核因子 κB（nuclear
2.3 水飞蓟宾治疗糖尿病肾病 factor-kappa B，NF-κB）通路及其下游促炎细胞因子
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的 TNF-α和IL-1β的表达，恢复脂联素表达，减轻脂肪组织
一种微血管并发症，是发展为终末期肾病的主要原因。 中的炎症反应，逆转肥胖进程，改善血糖稳态。
高血糖触发肾小管上皮细胞产生自由基和氧化应激，导 2.6 水飞蓟宾治疗糖尿病性肝损害
致肾小球毛细血管闭塞与蛋白激酶 B（protein kinase B， 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病（non-alcoholic fatty liver
Akt）信号通路被抑制，从而促进肾小管上皮细胞凋亡， disease，NAFLD）与T2DM密切相关，是全球最普遍的慢
[26]
这是导致 DN 发生和发展的主要原因 [24―25] 。Liu 等 评 性肝病，而T2DM患者NAFLD的患病率会升高，胰岛素
[34]
估了水飞蓟宾对 DN 的影响，结果显示该化合物能使糖 抵抗也更为明显，可能导致疾病进展加速 。氧化应激
尿病模型小鼠的肾功能标志物尿素氮、血肌酐和尿白蛋 参与了 NAFLD 和非酒精性脂肪性肝炎的发病机制，而
白的水平显著降低，Akt 下游因子磷酸化葡萄糖合成激 水飞蓟宾作为抗氧化剂有助于控制脂代谢失衡从而降
酶 3β（p-GSK-3β）、Bax 和裂解 caspase-3 数量减少，肾脏 低 TG 水平。研究发现，水飞蓟宾可通过减少多腺苷二
丙二醛水平降低，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物 磷 酸 核 糖 聚 合 酶 1[poly（ADP-ribose） polymerase-1，
酶水平升高，证明水飞蓟宾能通过激活 Akt 信号通路和 PARP-1]的表达来提高小鼠肝细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷
抑制氧化应激来改善糖尿病肾损伤。 酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）水平，从而
除 Akt 信号通路外，转化生长因子 β1 （transforming 通过上调 2 型去乙酰化酶（sirtuin-2，SIRT2）的表达来调
growth factor-β1，TGF-β1 ）也是参与 DN 发病过程的重要 节肝脏炎症过程中的代谢酶。此外，水飞蓟宾还可通过
因子，其通过促进肾小球及小管间质的细胞外基质的集 促进p65蛋白脱乙酰化来抑制NF-κB移位到细胞核中，
[27]
[35]
聚、促进上皮-间质转化这2种方式造成肾损伤 。研究 从而减轻炎症 。
表明，DN 患者在给予水飞蓟宾胶囊治疗 2 个月后，其 另有临床研究发现，给予 T2DM 合并 NAFLD 患者
TGF-β1、纤维蛋白原、三酰甘油（triglyceride，TG）水平和尿 水飞蓟宾胶囊48周后，患者的糖化血红蛋白、糖基化酶、
白蛋白排泄率均明显下降，提示水飞蓟宾能降低DN患者 空腹胰岛素、空腹 C 肽、超敏 C 反应蛋白、TG、碱性磷酸
蛋白尿水平，改善患者高凝、高脂血症状态并抗纤维化 。 酶、尿微量白蛋白水平和胰岛素抵抗指数均显著降低，
[28]
2.4 水飞蓟宾治疗糖尿病引起的溃疡与骨质疏松 高密度脂蛋白水平显著升高，表明水飞蓟宾可改善
自噬在细胞内稳态中起着重要的作用，可清除受损 T2DM 合并 NAFLD 患者的胰岛素抵抗、血脂及肝功
[36]
的细胞器，如断裂的线粒体、错误折叠的蛋白质和细胞 能 。这提示水飞蓟宾可作为治疗 T2DM 合并 NAFLD
内的病原体 。自噬不足会导致内皮细胞功能障碍，延 患者的辅助用药。
[29]
中国药房 2023年第34卷第7期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 7 · 889 ·
