Page 130 - 《中国药房》2023年7期
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糖尿病神经病变、肾病、视网膜病变和心血管疾病等 。 kinase-3β，GSK-3β）、葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮
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为探寻水飞蓟宾在治疗糖尿病及其并发症中的应用价 酸羧化激酶来降低糖基化终产物，改善体内血糖平衡。
值，本文对水飞蓟宾防治糖尿病及其相关并发症所涉及 1.3 稳定蛋白质结构
的作用机制进行总结。 蛋白质糖基化会破坏蛋白质的二级和三级结构，从
1 水飞蓟宾抗糖尿病的药理靶点及其可能机制 而影响人血清白蛋白的抗氧化性能，最终导致胰腺B细
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1.1 上调雌激素受体α表达 胞受到 ROS 攻击 。糖基化作用主要发生在蛋白质的
B 细胞损伤或功能障碍是导致糖尿病发展的关 肽链间赖氨酸残基上，导致蛋白质在早期形成一种被称
键 。肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis factor-α，TNF-α） 为 Amadori的稳定产物，再经过进一步的不可逆化学反
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和白细胞介素 1β（interleukin-1β，IL-1β）能促进活性氧 应，形成晚期糖基化终末产物（advanced glycosylation
（reactive oxygen species，ROS）的产生，而 ROS 可破坏 B end products，AGEs）；在高血糖环境下，AGEs 随着时间
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细胞，最终导致局部和全身的氧化应激反应。雌激素能 在组织和器官中积累，导致糖尿病及其相关并发症 。
够参与线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation， 通过对水飞蓟宾在糖基化早期对白蛋白结构及其
OXPHOS）酶的生物合成，影响 ROS 的产生和细胞凋 生化性质的影响实验发现，经高浓度葡萄糖孵化的白蛋
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亡 ，而雌激素受体 α（estrogen receptor-α，ER-α）可通 白发生了糖基化并引起蛋白质二级结构发生变化，但白
过 激活核转录因子红系 2 相关因子 2（nuclear factor 蛋白与葡萄糖和不同质量的水飞蓟宾（50、75、100、200
erythroid 2-related factor 2，Nrf2）上调其下游抗氧化因子 μg）孵育时，赖氨酸残基的糖基化百分比分别降低了
血红素加氧酶1的表达，抑制高糖/棕榈酸诱导的ROS生 24.2%、26.3%、29.4%、37.8%，且白蛋白螺旋程度有了显
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成，从而增加胰腺 B 细胞的活力，促进胰腺 B 细胞中的 著增加，羰基含量有所降低 。这提示水飞蓟宾是葡萄
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胰岛素合成，以维持葡萄糖稳态 。 糖与白蛋白结合的障碍，可以保护白蛋白免受葡萄糖的
水飞蓟宾具有与植物雌激素和多酚类黄酮骨架相 不利影响，减少氧化应激，这同时也表明水飞蓟宾在减
似的类固醇结构，研究者由此推测水飞蓟宾的作用涉及 少或改善糖尿病并发症方面可能有效。
雌激素样功能，从而通过模拟 ER-α 信号作为潜在靶标 2 水飞蓟宾在糖尿病并发症中的应用及作用机制
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进行实验来阐明其抗糖尿病功效 。该研究发现，水飞 2.1 水飞蓟宾治疗糖尿病神经病变
蓟宾能通过保护ER-α并增加其表达来降低促炎细胞因 慢性高血糖被认为是阿尔茨海默病和 3 型糖尿病
子TNF-α和IL-1β的水平，并通过激活Nrf2抗氧化信号 （diabetes mellitus type 3，T3DM）的重要因素。T3DM被
通路增加糖尿病大鼠胰腺 B 细胞中 Nrf2 及其下游效应 归类为神经代谢紊乱，与伴随T2DM的长期代谢紊乱直
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物血红素加氧酶1的表达，从而减少氧化应激，进而保护 接相关，最终发展为全面的阿尔茨海默病 。人胰岛淀
大鼠胰腺 B 细胞系 INS-1 细胞免受高糖和棕榈酸酯/牛 粉样多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）聚集
血清白蛋白诱导的细胞毒性和功能障碍。 形成的胰岛 β 淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）对 B 细胞具
1.2 激活十二指肠-脑-肝轴通路 有毒性作用从而能减少B细胞数量，并通过诱导氧化应
糖尿病的特征是糖稳态被破坏，部分原因是肝脏葡 激和炎症而导致T2DM的发生，而聚集的hIAPP积聚在
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萄糖生成（hepatic glucose production，HGP）增加。餐后 阿尔茨海默病患者的大脑中，引起其神经系统病变 。
循环营养素（如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）水平升高会向 研究发现，hIAPP 可使蛋白激酶 A（protein kinase A，
中枢神经系统发出信号，下丘脑和后脑区域的神经元会 PKA）和 GLP-1R 的表达水平下调，从而显著减少 INS-1
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对葡萄糖、乳酸或其他营养物质（如油酸或亮氨酸）做出 细胞的胰岛素分泌和细胞内胰岛素合成 。水飞蓟宾
反应，以脑为中心的葡萄糖调节系统会触发胰腺B细胞 则可通过激活GLP-1R/PKA信号通路保护INS-1细胞免
分泌胰岛素，通过抑制 HGP 和刺激胰岛素敏感组织（主 受hIAPP诱导的凋亡并逆转这一作用，提示水飞蓟宾对
要是肌肉和脂肪组织）对葡萄糖的摄取来降低血糖 hIAPP/Aβ诱导的细胞毒性具有积极的改善作用。
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水平 。 除抑制hIAPP聚集外，水飞蓟宾还能够通过抑制tau
二甲双胍的抗糖机制为通过十二指肠迷走神经将 蛋白的过度磷酸化来保护链脲佐菌素诱导的痴呆小鼠
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肠道内状态信息传入后脑孤束核，从而通过肝脏迷走神 的学习和记忆能力，并抑制神经细胞凋亡 。Tau 蛋白
经纤维向肝脏发出减少HGP的信号，进而抑制肝糖异生 是含量最高的微管相关蛋白，其过度磷酸化可导致微管
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（肠-脑-肝轴途径） 。Xu等 对水飞蓟宾是否也可通过 解聚，损害轴突运输，并诱导神经元细胞周期重新激
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该路径产生药效进行验证，结果表明，水飞蓟宾能增加 活 。而水飞蓟宾发挥神经保护作用的机制之一是抑
十二指肠-脑-肝轴中重要的上游因子胰高血糖素样肽-1 制 tau 蛋白的过度磷酸化，并能逆转受损的胰岛素信号
受体（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）的表达 通路，增加胰岛素受体（insulin receptor，IR）和胰岛素样
和激活孤束核神经元，从而通过肠-脑-肝轴抑制空腹血 生长因子受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-
糖，最终通过抑制糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase 1R）的表达，从而阻止糖尿病神经病变。
· 888 · China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 7 中国药房 2023年第34卷第7期
