Page 47 - 《中国药房》2023年6期

尼的cmax、AUC0－∞均显著降低（P＜0.05）。联用奥美拉唑
后，N-去甲基伊马替尼的t1/2和MRT并无明显变化，表明
N-去甲基伊马替尼血药浓度的下降可能与伊马替尼代
谢过程受到抑制有关。
3 讨论
奥美拉唑可抑制胃酸分泌，降低多个酪氨酸酶抑制
剂在胃液中的溶解度，延缓其释放，进而减少其口服吸
[11]
收 。本研究结果显示，各剂量的奥美拉唑均未能显著
降低伊马替尼的血药浓度，原因可能是不同酪氨酸酶抑
制剂的化学结构不同而导致其溶解度受pH值的影响也
有所差异，如吉非替尼受pH值的影响较大，而伊马替尼
受pH值的影响略小 。同时，伊马替尼+高剂量奥美拉
[11]
唑组大鼠伊马替尼血药浓度明显升高也可能与伊马替
尼的体内代谢途径有关。伊马替尼在体内主要在肝脏
代谢生成 N-去甲基伊马替尼，参与代谢的主要酶是
CYP3A4 和 CYP3A5，还 包 括 CYP2C9、CYP2C19、
CYP2D6 等 [12―13] ；而奥美拉唑既是 CYP2C19 的底物，同
时又可竞争性地抑制该酶的活性，从而可能延缓伊马替
[14]
尼的代谢，使其血药浓度升高 。本研究结果显示，联用
高剂量奥美拉唑后，大鼠体内N-去甲基伊马替尼的血药
浓度明显降低，初步验证了上述推测。
本研究中，大鼠灌胃奥美拉唑的剂量分别为 1.8、
3.6、7.2 g/kg，根据体表面积换算相当于成人剂量20、40、
80 mg。大鼠灌胃伊马替尼的剂量由预实验确定的，在
此剂量下伊马替尼的血药浓度与临床患者的血药浓度
接近。本研究结果显示，联用高剂量奥美拉唑可明显提
高伊马替尼的血药浓度，这样的奥美拉唑剂量水平在现
实中可能存在：一方面，奥美拉唑的常用剂量为20 mg/次，
但临床也有使用较高剂量（如40 mg/次）的情况；另一方
面，药物的体内代谢受代谢酶、转运体编码基因多态性
的影响，奥美拉唑的主要代谢酶为 CYP2C19，其编码基
因突变会改变酶活性，从而影响奥美拉唑的血药浓度。
有研究指出，与快代谢型患者相比，CYP2C19 中间代谢
型和慢代谢基因型可能使奥美拉唑的 AUC0－∞增加 3～
[15]
14 倍，cmax提高 2～6 倍 。这种代谢酶的突变会加剧奥
美拉唑和伊马替尼的相互作用，临床应予以关注。
综上所述，奥美拉唑可导致伊马替尼血药浓度升
高，N-去甲基伊马替尼血药浓度下降，这种现象可能与
伊马替尼代谢过程受到抑制有关。
参考文献
[ 1 ] ZUIDEMA S，DESAR I M E，VAN ERP N P，et al. Opti‐
mizing the dose in patients treated with imatinib as first
line treatment for gastrointestinal stromal tumours：a cost- Pharmacogenetics Implementation Consortium （CPIC）
effectiveness study[J]. Br J Clin Pharmacol，2019，85（9）： guideline for CYP2C19 and proton pump inhibitor dosing
1994-2001.
[ 2 ] LANKHEET N A G，DESAR I M E，MULDER S F，et al.
Optimizing the dose in cancer patients treated with ima‐
中国药房 2023年第34卷第6期
tinib，sunitinib and pazopanib[J]. Br J Clin Pharmacol，
2017，83（10）：2195-2204.
[ 3 ] 张玉，缪丽燕. 胃肠间质瘤靶向药物的治疗药物监测中
国专家共识[J]. 中国医院药学杂志，2021，41（20）：2041-
2049.
[ 4 ] YIN Y，XIANG J，TANG S M，et al. A lower dosage of
imatinib in patients with gastrointestinal stromal tumors
with toxicity of the treatment[J]. Medicine，2016，95（49）：
e5488.
[ 5 ] SECRÉTAN，P H，KAROUI M，SADOU-YAYE H，et al.
Imatinib：major photocatalytic degradation pathways in
aqueous media and the relative toxicity of its transforma‐
tion products[J]. Sci Total Environ，2019，655：547-556.
[ 6 ] PATEL D，BERTZ R，REN S，et al. A systematic review
of gastric acid-reducing agent-mediated drug-drug interac‐
tions with orally administered medications[J]. Clin Phar‐
macokinet，2020，59（4）：447-462.
[ 7 ] SPARANO B A，EGORIN M J，PARISE R A，et al. Effect
of antacid on imatinib absorption[J]. Cancer Chemother
Pharmacol，2009，63（3）：525-528.
[ 8 ] TAWBI H，CHRISTNER S M，LIN Y，et al. Calcium car‐
bonate does not affect imatinib pharmacokinetics in
healthy volunteers[J]. Cancer Chemother Pharmacol，
2014，73（1）：207-211.
[ 9 ] EGORIN M J，SHAH D D，CHRISTNER S M，et al.
Effect of a proton pump inhibitor on the pharmacokinetics
of imatinib[J]. Br J Clin Pharmacol，2009，68（3）：370-374.
[10] 国家药典委员会 . 中华人民共和国药典：四部[S]. 2020
年版.北京：中国医药科技出版社，2020：466-472.
[11] VAN LEEUWEN R W F，JANSMAN F G A，HUNFELD
N G，et al. Tyrosine kinase inhibitors and proton pump in‐
hibitors：an evaluation of treatment options[J]. Clin Phar‐
macokinet，2017，56（7）：683-688.
[12] NEBOT N，CRETTOL S，D’ESPOSITO F，et al. Partici‐
pation of CYP2C8 and CYP3A4 in the N-demethylation
of imatinib in human hepatic microsomes[J]. Br J Pharma‐
col，2010，161（5）：1059-1069.
[13] GSCHWIND H P，PFAAR U，WALDMEIER F，et al. Me‐
tabolism and disposition of imatinib mesylate in healthy
volunteers[J]. Drug Metab Dispos，2005，33（10）：1503-
1512.
[14] ELBE A，FOERSTER K I，BLANK A，et al. Evaluation of
CYP2C19 activity using microdosed oral omeprazole in
humans[J]. Eur J Clin Pharmacol，2022，78（6）：975-987.
[15] LIMA J J，THOMAS C D，BARBARINO J，et al. Clinical
[J]. Clin Pharmacol Ther，2021，109（6）：1417-1423.
（收稿日期：2022-09-22 修回日期：2022-11-04）
（编辑：曾海蓉）
China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 6 · 681 ·