Page 46 - 《中国药房》2023年6期

－3
伊马替尼的回归方程为 y＝7.11×10 x+2.65×10 （r＝ 6
－3
伊马替尼组
0.999 2），二者检测质量浓度的线性范围均为 2～5 000 5 伊马替尼+低剂量奥美拉唑组
ng/mL，定量下限均为2 ng/mL。精密度与准确度试验结 （ μg/mL ） 伊马替尼+中剂量奥美拉唑组
果显示，伊马替尼定量下限质量浓度（2 ng/mL）和低、 4 伊马替尼+高剂量奥美拉唑组
中、高质量浓度（5、1 000、3 750 ng/mL，下同）质控样品 3
的日内、日间精密度 RSD 均不高于 12.7%（n＝5），准确 伊马替尼血药浓度/ 2
度 RE 为－10.8%～9.32%（n＝5）；N-去甲基伊马替尼定
量下限质量浓度（2 ng/mL）和低、中、高质量浓度（5、 1
1 000、3 750 ng/mL，下同）质控样品的日内、日间精密度 0
0 6 12 18 24 30 36
RSD 均不高于 13.2%（n＝5），准确度 RE 为－12.6%～ 时间/h
13.5%（n＝5）。伊马替尼低、高质量浓度质控样品在室 A.伊马替尼
0.6
温下放置24 h、－20 ℃放置30 d、反复冻融（－20 ℃至室 伊马替尼组
温）3 次后，所得稳定性 RE 为－6.81%～5.77%（n＝5）； （ μg/mL ） 0.5 伊马替尼+低剂量奥美拉唑组
N-去甲基伊马替尼低、高质量浓度质控样品在室温下放 0.4 伊马替尼+中剂量奥美拉唑组
置 24 h、－20 ℃放置 30 d、反复冻融（－20 ℃至室温）3 伊马替尼+高剂量奥美拉唑组
次后，所得稳定性 RE 为－9.24%～10.6%（n＝5）。伊马 0.3
替尼定量下限和低、中、高质量浓度质控样品的平均提 N-去甲基伊马替尼血药浓度/ 0.2
取回收率为 93.6%～98.5%（RSD≤6.48%，n＝5），平均
基质效应为 95.3%～98.7%（RSD≤4.19%，n＝5）；N-去 0.1
甲基伊马替尼定量下限和低、中、高质量浓度质控样品 0
0 6 12 18 24 30 36
的平均提取回收率为 91.6%～96.2%（RSD≤6.83%，n＝ 时间/h
B. N-去甲基伊马替尼
5），平均基质效应为 93.2%～97.0%（RSD≤5.09%，n＝
图1 各组大鼠体内伊马替尼和N-去甲基伊马替尼的平
5）；内标的平均提取回收率为 97.2%（RSD＝3.27%，n＝
均药-时曲线（x±s，n＝6）
5），平均基质效应为98.6%（RSD＝2.91%，n＝5）。
2.5 药动学实验及评价 表1 奥美拉唑预处理后各组大鼠体内伊马替尼的药动
取 24 只大鼠按体质量分为 4 组：伊马替尼+低、中、 学参数（x±s，n＝6）
高剂量奥美拉唑组和伊马替尼组，每组6只。上述各组 c max/ AUC 0－∞/ AUMC 0－∞/
组别 t max/h t 1/2/h 2 MRT/h
大鼠分别按 1.8、3.6、7.2 g/kg 的剂量灌胃奥美拉唑混悬 （μg/mL） （μg·h/mL） （μg·h /mL）
伊马替尼组 2.92±0.19 4.04±0.44 5.81±0.66 40.76±5.75 417.81±64.25 10.38±1.88
液（以 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液为溶剂，现用现配）或
伊马替尼+低剂量奥美拉唑组 3.17±0.37 4.27±0.41 6.46±0.88 44.42±6.53 492.86±109.72 11.10±2.08
0.5% 羧甲基纤维素钠溶液；1 h 后，各组大鼠再按 10 伊马替尼+中剂量奥美拉唑组 3.17±0.37 4.41±0.34 6.65±1.19 49.26±4.54 559.42±92.59 11.38±1.84
a
a
a
a
a
a
mg/kg 的剂量灌胃伊马替尼混悬液（以0.5%羧甲基纤维 伊马替尼+高剂量奥美拉唑组 3.17±0.37 4.92±0.61 7.29±1.14 55.16±11.12 646.47±164.66 11.71±1.93
素钠溶液为溶剂，现用现配）；灌胃体积均小于 0.5 mL。 a：与伊马替尼组比较，P＜0.05
分别于灌胃前及灌胃后0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24、 表2 奥美拉唑预处理后各组大鼠体内N-去甲基伊马替
36 h 时于眼眶取血 100 μL，置于含肝素的抗凝试管中， 尼的药动学参数（x±s，n＝6）
以 12 000 r/min 离心 5 min，取血浆，于－20 ℃保存，待 组别 t max/h c max/（μg/mL） t 1/2/h AUC 0－∞/ AUMC 0－∞/ MRT/h
2
测。取血浆样品，按“2.3”项下方法处理（部分样品需稀 （μg·h/mL） （μg·h /mL）
伊马替尼组 3.33±0.47 0.46±0.07 10.52±1.62 6.01±1.88 90.39±36.59 14.74±1.91
释后进样），再按“2.1”项下条件进样分析，记录峰面积， 伊马替尼+低剂量奥美拉唑组 3.50±0.50 0.42±0.07 12.11±3.59 5.79±1.65 97.64±31.35 16.90±3.97
代入随行标准曲线计算各样品中伊马替尼和 N-去甲基 伊马替尼+中剂量奥美拉唑组 2.50±0.50 0.33±0.04 9.88±2.79 3.63±0.55 50.23±8.39 14.00±2.35
a
a
a
a
伊马替尼的质量浓度，再用 Excel 软件分别绘制上述两 伊马替尼+高剂量奥美拉唑组 3.33±0.47 0.34±0.09 11.11±2.44 3.72±0.38 52.78±14.11 14.12±3.24
a：与伊马替尼组比较，P＜0.05
个成分的平均药-时曲线，详见图1。
采用 DAS 2.0 软件，利用非隔室模型分别计算伊马 由表1可知，与伊马替尼组比较，伊马替尼+中剂量
替尼和N-去甲基伊马替尼的药动学参数，包括达峰时间 奥美拉唑组大鼠血浆中伊马替尼的 AUC0－∞、AUMC0－∞
（tmax ）、峰浓度（cmax ）、消除半衰期（t1/2 ）、药-时曲线下面积 均显著升高（P＜0.05），伊马替尼+高剂量奥美拉唑组大
（AUC0－∞ ）、一阶矩药-时曲线下面积（AUMC0－∞ ）、平均滞 鼠血浆中伊马替尼的 cmax、t1/2、AUC0－∞、AUMC0－∞均显著
留时间（MRT）。各药动学参数均以 x±s 表示，以 Excel 升高或延长（P＜0.05）。由表 2 可知，与伊马替尼组比
软件采用 t 检验比较伊马替尼+低、中、高剂量奥美拉唑 较，伊马替尼+中剂量奥美拉唑组大鼠血浆中 N-去甲基
组与伊马替尼组大鼠药动学参数的差异，检验水准 α＝ 伊马替尼的AUC0－∞、AUMC0－∞均显著降低（P＜0.05），伊
0.05。结果见表1、表2。 马替尼+高剂量奥美拉唑组大鼠血浆中N-去甲基伊马替

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