Page 130 - 《中国药房》2023年5期

现为推动胆红素的临床应用提供了新的机遇。笔者通 1.2 BRNPs对肝肾疾病的作用
过查阅文献，综述了近年来 BRNPs 的药理作用研究进 据报道，血清总胆红素水平与血液中三酰甘油水平
[27]
[14]
展，以期为胆红素的进一步开发研究和临床应用提供 呈负相关 。Hinds 等 使用饮食诱导的非酒精性脂肪
参考。 肝小鼠，探究了聚乙二醇-胆红素（polyethylene glycol-
1 BRNPs的药理作用 bilirubin，PEG-BR）纳米颗粒对肝脏脂质积累的影响。
结果显示，与对照组相比，PEG-BR组小鼠肝脏脂肪堆积
近年来，BRNPs 已被广泛用于炎症、氧化应激损伤
明显减少，血清载脂蛋白、三酰甘油和极低密度脂蛋白
和免疫性疾病的临床前研究中（表1），其在胃肠道疾病、
胆固醇水平显著降低，表明PEG-BR纳米颗粒可促进脂
肝肾疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、胰岛移植以及肿
肪酸摄取和脂质利用，激活肝脏 β-氧化通路，抑制脂肪
瘤的靶向治疗中具有巨大的应用潜力。
生成，改善脂肪肝。
1.1 BRNPs对胃肠道疾病的作用 此外，BRNPs 还可用于改善急性肝肾损伤。Kim
[11]
Huang 等 通过 CS 和胆红素的共轭连接自组装成 等 研究发现，在暴露于过氧化氢的原代肝细胞中，
[15]
壳聚糖-胆红素（chitosan-bilirubin，CS-BR）纳米颗粒，在 PEG-BR 纳米颗粒具有强大的抗氧化和抗凋亡活性；在
体内和体外研究了其对急性胃溃疡的保护作用。结果 小鼠肝缺血再灌注损伤模型中，PEG-BR 纳米颗粒优先
表明，CS-BR纳米颗粒可有效抑制细胞和组织中炎症因 积聚在炎症病变部位，通过减少氧化应激、抑制细胞黏
子的分泌，改善黏膜再生，对乙醇诱导的急性胃溃疡具 附分子表达和中性粒细胞的招募，对肝细胞损伤发挥显
[16]
有显著疗效。该研究还发现，与单独应用胆红素相比， 著的保护作用。Huang等 报道了一种由透明质酸包被
的 ε-聚赖氨酸胆红素结合物纳米颗粒（hyaluronic acid
带有正电荷的CS通过静电相互作用与带负电的生物膜
coated ε-polylysine-bilirubin conjugate，nHA/PLBR），其
结合，黏附在黏膜病变处，使得 CS-BR 纳米颗粒能够在
可靶向积聚于肾损伤部位，保护线粒体结构和功能，抑
胃中长期潴留，有效促进了胆红素对胃溃疡的长效
制肾小管细胞凋亡，促进肾脏恢复。
治疗。
1.3 BRNPs对皮肤疾病的作用
Lee 等 制备了透明质酸-胆红素（hyaluronic acid-
[12]
银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，与细胞内
bilirubin，HA-BR）纳米颗粒，用于结肠炎治疗。在葡聚 [28] [17]
ROS水平升高，激活促炎信号级联有关 。Jiang等 在
糖硫酸钠诱导的急性结肠炎小鼠模型中，HA-BR纳米颗 小鼠银屑病模型中评估了水凝胶-胆红素纳米颗粒的治
粒靶向积聚在炎症结肠部位，通过调节小鼠肠道菌群， 疗效果。结果显示，经该纳米颗粒局部治疗可有效改善
恢复紧密连接相关蛋白的表达和肠道屏障功能，对急性 银屑病症状，且与皮质类固醇相比，不会引起全身细胞
结肠炎发挥强大的治疗作用。 毒性。机制研究结果表明，BRNPs很容易被角质形成细
表1 BRNPs在炎症、氧化应激损伤和免疫性疾病中的应用研究
BRNPs组成 粒径/nm Zeta电位/mV 疾病模型 治疗效果 参考文献
CS、胆红素 233.9±6.6 6.2±0.8 急性胃溃疡 BRNPs通过抑制细胞和组织中炎症细胞因子的分泌，有效减轻了氧化应激和炎症损伤 [11]
透明质酸、胆红素 416±9 －46.2±5.2 急性结肠炎 BRNPs靶向积聚在炎症结肠部位，恢复了紧密连接相关蛋白的表达和肠道屏障功能 [12]
聚乙二醇、胆红素 136±9 / 肠道炎症 BRNPs显著抑制了结肠急性炎症的进展 [13]
聚乙二醇、胆红素 / / 非酒精性脂肪肝 BRNPs可提高脂肪利用率和血浆β-羟基丁酸水平，减少饮食诱导的肝脂肪变性 [14]
聚乙二醇、胆红素 94±13 / 肝缺血再灌注损伤 BRNPs优先在肝缺血再灌注引起的炎症病变部位积累，提供了显著的肝保护作用 [15]
透明质酸、ε-聚赖氨酸、胆红素 226.9±4.5 －23.9±0.2 急性肾损伤 BRNPs靶向积聚在肾损伤部位，有效缓解了氧化应激和炎症反应，保护了线粒体的结构和功能，抑制了肾小管细胞凋亡 [16]
水凝胶、胆红素 约70 约9 银屑病 BRNPs通过清除ROS、灭活免疫反应、限制Th17细胞分化、减少IL-17分泌等途径发挥良好的抗银屑病作用 [17]
聚乙二醇、胆红素 约108 约－20 银屑病 BRNPs可有效抑制角质形成细胞内ROS水平的上调，并改善银屑病症状 [18]
pluronic F127、胆红素 100～150 －17.53±0.43 皮肤创伤 BRNPs通过调节细胞因子和生长因子反应显著促进了创面愈合 [19]
聚乙二醇、胆红素 48±14 / 实验性自身免疫性脑脊髓炎 多次静脉注射BRNPs可显著延迟疾病发病、抑制疾病进展、控制疾病严重程度，且无系统免疫抑制 [20]
聚乙二醇、胆红素 94±12 －28 过敏性哮喘 BRNPs能够抑制Th2细胞的活化，显著改善小鼠过敏性肺炎症状 [21]
聚乙二醇、胆红素 68.6±5.1 －7.3±2.6 类风湿性关节炎 BRNPs优先积累在炎症关节，能减轻关节肿胀和骨侵蚀，显著减少促炎细胞因子分泌，抑制类风湿性关节炎进展 [22]
丝纤维蛋白、胆红素 268.65±6.50 －30～－26 急性胰腺炎 BRNPs通过抑制NF-κB通路和激活Nrf 2/HO-1通路保护腺泡细胞免受广泛的氧化损伤和炎症反应，对急性胰腺炎具有 [23]
很强的治疗作用
β-环糊精、ε-聚赖氨酸、胆红素 / / 胰岛移植 BRNPs显著增强了胰岛对过度氧化应激和促炎刺激的抵抗能力，并最大限度地维持了胰岛功能 [24]
聚乙二醇、胆红素 90±2 / 胰岛移植 BRNPs具有强大的抗氧化和抗炎能力，可显著延长移植胰岛的存活时间 [10]
聚乙二醇、胆红素 120～140 约－30 肺纤维化 BRNPs能有效抑制成纤维细胞和上皮细胞分化为肌成纤维细胞，减轻小鼠的肺纤维化症状 [25]
牛血清白蛋白、胆红素 约200 16 肝癌 BRNPs能够抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，具有明显的抗肿瘤作用 [26]
/：文献中未提及；CS：壳聚糖（chitosan）；ROS：活性氧（reactive oxygen species）；Th17：辅助性T细胞17（T helper cell 17）；IL-17：白细胞介素17
（interleukin-17）；Th2：过敏原特异性2型T辅助细胞（allergen-specific type 2 T-helper）；NF-κB：核因子κB（nuclear factor kappa B）；Nrf 2：核因子E2相
关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2）；HO-1：血红素加氧酶1（heme oxyenase-1）

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