Page 135 - 《中国药房》2023年5期
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为 31%，表观分布容积较低且对脂肪组织具有低渗透                          方案。尽管许多医院临床应用利奈唑胺时未进行
            [9]
          性 。有关研究发现，利奈唑胺结合和游离的药物血浆                           TDM，但儿童和成人的传统剂量可能会导致一部分患者
                                                [10]
          浓度在重症患者个体间表现出5～7倍的差异 。                             的血药浓度在有效区间以下或过量。在某些特殊人群
          1.3 代谢                                             中，如老年患者、肾功能不全患者、幼儿和青少年，常规
              利奈唑胺通过吗啉环氧化代谢为两种具有药理活                          用药剂量存在着更高的不良反应风险。为了最大限度
          性的代谢产物：氨基乙氧基乙酸代谢产物和羟乙基甘氨                           地提高疗效并保证安全性，临床医师应使用 TDM 和已
                                               [11]
          酸代谢产物，该代谢过程涉及酶和非酶途径 。                              被验证的 PK 阈值，尤其是对于长期服用利奈唑胺的患
          1.4 排泄                                             者或特殊患者群体。
              利奈唑胺的清除主要通过肾和非肾途径进行，其总                         3 利奈唑胺在不同患者中的PPK研究
          清除率为 120 mL/min，约 65% 的药物通过非肾途径清                   3.1 重症患者的PPK研究
          除，约30%的药物通过肾脏途径清除              [12―13] 。临床研究表      3.1.1 CRRT患者 急性肾损伤是重症监护病房内常见
          明，体质量、年龄、肾功能损伤、肝功能不全等协变量均                          的一种疾病，多由严重感染、颅脑创伤等引起 。对于
                                                                                                     [32]
          会使利奈唑胺的 PK 参数发生变化，从而导致个体化                          急性肾损伤患者，进行连续性肾脏替代治疗（continuous
          差异  [14―15] 。                                      renal replacement therapy，CRRT）可以有效降低患者的
          1.5 PD评价                                           死亡率 。CRRT是目前临床上常用的一种维持治疗方
                                                                   [33]
              利奈唑胺的抗菌活性具有时间依赖性，且存在轻度                         式，通过将患者体内的血液置换到透析器中加以净化再
          至中度的抗生素后效应。一般认为，利奈唑胺的 PD 指                         导入到患者体内，以代替肾脏功能 。Barrasa 等 采用
                                                                                           [34]
                                                                                                       [35]
          数为AUC0-24 h/MIC（即24 h内浓度-时间曲线下面积/最小                WinNonlin 软件和一室模型对 21 名 CRRT 患者的 168 份
          抑菌浓度）。AUC0-24 h/MIC 的疗效目标为 80～120，理想               血样进行PPK分析。结果显示，患者无论使用何种模式
                     [16]
          情况下为 100 。除此之外，药物浓度超过 MIC 的时间                      的 CRRT，都不会对利奈唑胺在其体内的总清除率和生
          百分比（%T＞MIC）也是利奈唑胺的关键PD指数，%T＞                       物利用度产生较大影响，所以无需对CRRT患者使用利
          MIC的疗效目标至少是给药间隔的85%，理想情况下为                         奈唑胺时的剂量进行特殊改变。但在Corcione等 的研
                                                                                                       [36]
          100% [17―18] 。                                     究中，16名使用利奈唑胺标准剂量的CRRT患者的血药
          2 利奈唑胺的TDM                                         浓度明显降低。当 MIC＞2 时，只有 18.8% 的患者达到
                                                                                    [33]
              与大多数抗菌药物一样，利奈唑胺的疗效取决于其                         PK/PD有效目标。Kühn等 同样发现，使用利奈唑胺的
          在体内的浓度。多项研究报告显示，利奈唑胺的稳态血                           CRRT患者血药浓度比没有使用CRRT的患者血药浓度
          药浓度（css ）与 AUC0-24 h之间存在线性关系 。当药物血                 降低了20%。考虑到CRRT的过程以及细菌耐药性的影
                                             [19]
          药浓度不达标时可能会导致治疗失败，继而出现耐药                            响，笔者建议结合患者病情进行个体化给药。例如，对
          性，增加死亡率；当药物血药浓度过高或长期使用时又                           于低剂量 CRRT 且保留一定肾功能的患者，利奈唑胺
                            [20]
          会引起一些不良反应 。利奈唑胺常见的不良反应包                            800 mg，q24 h的方案可以达到良好的治疗效果 。
                                                                                                     [37]
                                                                                       [38]
          括恶心、呕吐等胃肠道症状以及乳酸酸中毒和血小板减                           3.1.2 败血症患者 Wicha 等 以 120 例存在严重感染
          少等血液学异常 ，在某些情况下甚至需要停药 。                            的败血症重症患者为研究对象，研究了利奈唑胺连续输
                        [21]
                                                  [22]
              2011年美国传染病学会制定的《MRSA感染治疗指                      注时在此特殊人群患者体内的PPK，以非线性混合效应
                                             [24]
              [23]
          南》 和《热病：桑福德抗微生物治疗指南》 以及利奈唑                         模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）建立了
          胺药品说明书均推荐利奈唑胺的成人剂量（口服或静脉                           利奈唑胺的毒效学（toxicodynamics，TD）模型，并使用蒙
          滴注）为 0.6 g，q12 h，肾功能减退或透析患者也不需要                    特卡罗法模拟评估不同连续剂量方案的 PK/PD/TD 目
          调整剂量。然而，有研究表明，在某些患者中利奈唑胺                           标。结果发现，体质量以及肌酐清除率是利奈唑胺清除
                                  [25]
          的血药浓度存在显著性差异 。因此，可使用TDM评估                          率的显著协变量，连续输注时的 PK 相比间歇性输注时
          特定患者的利奈唑胺血药浓度，从而最大限度地提高疗                           更稳定，但个体间变异性仍然很大，且败血症患者发生
          效，同时尽可能地避免毒性风险，保证用药的安全性 。                          血小板减少症的风险较大。因此，该团队建议在利奈唑
                                                      [26]
              目前研究一致认为利奈唑胺 css低限为 2.0 mg/L ，                 胺治疗过程中使用 TDM 可以优化因 PK 差异而引起的
                                                      [27]
          而对于其css高限则不一致，大多数医疗机构将其css高限                       疗效不佳，并避免毒性反应。
                     [28]
                                                                                       [39]
          定为 7.0 mg/L ，也有研究将其 css高限定为 9.0 mg/L 或             3.1.3 烧伤患者 Le Floch等 在一项多中心开放性研
                  [29]
          10.0 mg/L 。利奈唑胺css过高时，会显著增加其剂量依                    究中将严重烧伤患者和健康志愿者进行比较，发现利奈
          赖性风险，尤其是血小板的减少，严重时可能导致治疗                           唑胺在烧伤患者中的cmax和稳态分布容积与健康志愿者
                          [30]                               接近，而药物清除率却具有显著差异，从而导致烧伤患
          中断甚至治疗失败 。因此，应通过TDM将利奈唑胺css
          控制在安全范围内，及时根据血药浓度监测结果调整给                           者的 AUC 相比于健康志愿者的 AUC 减少近一半（42.5
          药剂量，并密切关注血小板计数的变化情况。                               mg·h/L vs. 98.1 mg·h/L）。由此可知，在烧伤患者中，利
              Rao等 研究表明，TDM可以改善利奈唑胺的给药                       奈唑胺的清除率显著升高，患者的血药浓度无法达到治
                   [31]

          中国药房  2023年第34卷第5期                                                 China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 5    · 637 ·
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