Page 109 - 《中国药房》2023年4期
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癌），我国CRC新发病例数高居全球癌症总数的第二位，                         1.2 文献检索策略
                                   [1]
          死亡病例数同样位于第二位 。在新诊断的 CRC 患者                             遵循《系统综述和 Meta分析优先报告的条目声明》
                                                                                    [18]
          中，20% 的患者被诊断为转移性结直肠癌（metastatic                    推荐的 Meta 分析报告项目 。计算机检索 PubMed、the
          colorectal carcinoma，mCRC）；25%的患者被诊断为早期            Cochrane Library、Web of Science、Embase、中国知网、万
          CRC，但随着疾病进展肿瘤会发生转移；在 mCRC 患者                       方数据、维普网。英文检索词为“immune check-point in‐
          中，70%～75% 患者的生存期超过 1 年，30%～35% 患者                  hibitors”“PD-1 inhibitor”“PD-L1 inhibitor”“CTLA-4 in‐
                                                      [2]
          的生存期超过3年，不到20%患者的生存期超过5年 。                         hibitor” “nivolumab”“atezolizumab”“durvalumab”“tremeli‐
              传统化疗是mCRC的主要治疗方法，但其存在全身                        mumab”“pembrolizumab”“colorectal  cancer”“colorectal
          毒性、疾病缓解率低、疗效欠佳等不足，因此寻找具有更                          carcinoma”“colorectal tumours”；中文检索词为“结直肠
          好肿瘤特异性的治疗方案就显得尤为重要                    [3―4] 。近年    癌”“转移性结直肠癌”“免疫检查点抑制剂”“PD-1抑制
          来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，           剂”“PD-L1 抑制剂”“纳武利尤单抗”“帕博利珠单抗”
          ICIs）因具有显著的抗肿瘤作用而受到越来越多的关注，                       “阿替利珠单抗”“度伐利尤单抗”“曲美木单抗”。检索
          这为 mCRC 患者带来了新希望。ICIs 包括程序性细胞                      时限均为各数据库建库起至2022年6月1日。采用主题
          死亡蛋白 1（programmed death-1，PD-1）抑制剂、程序性             词和自由词相结合的方式进行检索。
          细胞死亡蛋白配体 1（programmed death ligand-1，PD-           1.3 文献筛选与资料提取
          L1）抑制剂及细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic T                    由两位研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献，
          lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制剂。ICIs 通过抑制          如遇分歧则与第三位研究者讨论解决。提取资料包括：
          PD-1、PD-L1以及CTLA-4之间的相互作用，来激活T淋                    第一作者及发表年份、试验编号、国家、患者例数、年龄、
          巴细胞的抗肿瘤活性，清除肿瘤细胞和肿瘤组织，从而
                                                             病理类型、干预措施、结局指标等。
          达到抗肿瘤的作用        [5―7] 。此外，ICIs 主要针对癌症抗原，           1.4 纳入文献质量评价
          可防止正常细胞受到攻击           [8―9] 。根据突变模式，CRC 分
                                                                 根据 Cochrane 系统评价员手册 5.1.0 推荐的偏倚风
          为错配修复缺陷且高水平微卫星不稳定（dMMR-MSI-                        险评估工具对纳入文献质量进行评价，具体包括：分配
          H）和错配修复熟练且低水平微卫星不稳定（pMMR-                          隐藏，随机序列产生，对受试者和研究者施盲，研究结局
          MSS）两 种 类 型   [10―11] 。 有 临 床 试 验 证 明 ，ICIs 治 疗    的盲法评价，数据完整性、选择性报告结果，其他偏倚。
          dMMR-MSI-H CRC 更为有效      [12―13] 。美国国立综合癌症                                               [19]
                                                             每个条目分为“高偏倚”“低偏倚”和“不清楚” 。
          网络也推荐 ICIs 为 dMMR-MSI-H CRC 的辅助治疗方
                                                             1.5 统计学方法
            [14]
          法 。除了传统化疗方案，ICIs 单药、多种 ICIs 联用、
                                                                 采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计数资料以
          ICIs与化疗药联用都给mCRC治疗指明了新的方向，但                        相对危险度（risk ratio，RR）、HR及其95%置信区间（con‐
          这些治疗方案的疗效和安全性尚不明确                 [15―16] 。因此，本    fidence interval，CI）表示。采用 χ 检验和 I 分析各研究
                                                                                          2
                                                                                                  2
          研究采用 Meta 分析的方法评价了 ICIs 治疗 mCRC 的疗
                                                             间的异质性。若各研究间无统计学异质性（P＞0.1，I ＜
                                                                                                          2
          效和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。
                                                             50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之则采用随
          1 资料与方法                                            机效应模型进行Meta分析。检验水准α＝0.05。
          1.1 纳入与排除标准
          1.1.1 研究类型 本研究纳入的文献为Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期随                        2 结果
                                                             2.1 文献筛选结果
          机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。语种限
                                                                 初筛共获得相关文献427篇，经阅读标题、摘要和全
          定为中文和英文。                                                                [13，20―22]
          1.1.2 研究对象 本研究纳入的患者均经组织学确诊                         文后，最终纳入 4 篇文献             ，涉及 4 项 RCT，合计 833
                                                             例患者，其中试验组499例，对照组334例。文献筛选流
          为Ⅳ期mCRC患者；按《实体肿瘤临床疗效评估标准1.1
                                                             程见图1，纳入研究基本信息见表1。
          版（RECIST v1.1）》评估为不可切除和可测量的 mCRC
              [17]
          患者 ；患者年龄大于18岁；种族、国籍、性别均不限。                               检索到相关文献（n＝427）：PubMed
                                                                  （n＝73）、Embase（n＝8）、the  Co‐
          1.1.3 干预措施 试验组患者给予 ICIs 单药、多种 ICIs                       chrane Library（n＝3）、Web of Sci‐
                                                                   ence（n＝343）、中国知网（n＝0）、万
                                                                   方数据（n＝0）、维普网（n＝0）
          联用、ICIs 联合化疗；对照组患者给予传统化疗或最佳
                                                                                          排除重复文献（n＝47）
          支持治疗。两组患者的剂量和疗程均不限。
          1.1.4 结局指标 本研究的结局指标包括：（1）总生存                                初筛获得文献（n＝380）    排除综述、病例报告及目的不
          期（overall survival，OS）；（2）无进展生存期（progression-                                符合的文献（n＝345）
          free survival，PFS）；（3）3级及以上不良事件发生率。                         进一步获得文献（n＝35）
                                                                                        阅读全文后排除文献（n＝31）：
          1.1.5 排除标准 本研究的排除标准为：（1）重复发表                                                   无需要结局指标（n＝26）
                                                                                         数据重复（n＝5）
          的文献；（2）没有足够数据去计算mCRC患者OS和PFS                                 最终纳入文献（n＝4）
          风险比（hazard ratio，HR）的文献；（3）综述、病例报告。                               图1 文献筛选流程

          中国药房  2023年第34卷第4期                                                 China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 4    · 483 ·
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