Page 100 - 《中国药房》2023年3期
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KEYWORDS     sintilimab； esophageal squamous cell carcinoma； paclitaxel； cisplatin； cost-utility analysis； pharmacoeconomics



              食管癌是世界上发病率较高的恶性消化道肿瘤，食                          1 资料与方法
          管腺癌和食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell                1.1 目标人群与干预措施
          carcinoma，ESCC）是其 2 种主要病理学类型。我国 95%                     本研究基于 ORIENT-15 研究展开。目标人群的纳
          的食管癌病理类型为 ESCC，是肿瘤疾病中诊断率和病                          入标准为：（1）年龄≥18 岁；（2）组织学证实为不可切除
                              [1]
          死率均位居第4的病因 。以5-氟尿嘧啶、顺铂和紫杉醇                          的晚期、复发或转移性 ESCC；（3）以前未接受过系统治
          为主的 ESCC 一线化疗方案疗效有限，使得晚期食管癌                         疗；（4）东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1分。排除
                                 [2]
          患者的5年生存率不足20% 。                                     标准为：（1）肿瘤侵入主动脉或气管者；（2）肝转移超过
              近年来，一些临床研究证实了程序性死亡蛋白 1                          肝总体积的50%者；（3）有活动性自身免疫性疾病史者。
         （programmed death-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配体 1                    该研究共纳入 659 例未接受过系统治疗的晚期、复
         （programmed death ligand-1，PD-L1）的抑制剂对晚期或            发或转移性 ESCC 患者，随机分为信迪利单抗联合化疗
          复发性 ESCC 的有效性。一项全球多中心、随机、对照、                        组（以下简称“联合组”）327 例和单一化疗组（以下简称
          开放的Ⅲ期临床研究 KEYNOTE-181 表明，与单药化疗                     “化疗组”）332 例。联合组和化疗组患者分别在每个治
                                                              疗周期的第1天静脉注射信迪利单抗或安慰剂200 mg，
          方案（多西他赛、紫杉醇或伊立替康）相比，采用帕博利
                                                              并同时静脉注射顺铂（每个治疗周期的第 1 天应用 75
          珠单抗单药治疗能显著延长晚期食管癌患者的总生存
                                                                  2
            [3]
          期 。另一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研                           mg/m）和紫杉醇（第 1 个治疗周期的第 1、8 天分别应用
                                                                                                         2
                                                              87.5 mg/m ，其他治疗周期的第 1 天应用 175 mg/m），直
                                                                      2
          究 ATTRACTION-3 表明，与单药化疗方案（紫杉醇或多
                                                              至出现不可接受的毒性或因其他原因退出研究为止。
          西他赛）相比，纳武利尤单抗能显著延长晚期或复发性
                                                              1.2 模型结构
                              [4]
          ESCC 患者的总生存期 。上述研究表明免疫疗法相较
                                                                  根据 ESCC 的疾病发展过程，本研究应用 TreeAge
          于化疗方案具有更好的疗效及安全性，为晚期食管癌的
                                                              Pro 2011 软件建立了具有无进展生存（progression-free
          治疗开辟了新的方向。
                                                              survival，PFS）、疾病进展（progressed disease，PD）和死亡
              信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克
                                                             （death，D）三状态的Markov模型，以此进行成本-效用分
          隆抗体，可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 或 PD-L2
                                                              析。假设患者均从PFS状态进入模型，根据ORIENT-15
          之间的相互作用，阻滞 PD-1 通路介导的抗肿瘤免疫反
                                                              研究的治疗周期，设定模型周期为3周；虽然晚期食管癌
            [5]
          应 。一项全球多中心、随机双盲、大型Ⅲ期临床研究
                                                              患者的5年生存率较低，但为了避免低估研究中部分患
          ORIENT-15 首次评估了信迪利单抗联合化疗方案与单
                                                                                           [9]
                                                              者的生存时长，笔者结合相关文献 ，设定研究时限为10
          用化疗方案一线治疗晚期、复发或转移性 ESCC 的有效
                                                              年。根据《中国药物经济学评价指南 2020》，成本和效
                    [6]
          性和安全性 。该研究结果表明，对比单用化疗方案，信                                                [10]
                                                              用的贴现率均设定为5% 。模型输出的主要结果为总
          迪利单抗联合化疗方案能显著提高患者的中位总生存
                                                              成本、质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）
          期[median overall survival（mOS）：16.7 个月 vs. 12.5 个
                                                              和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，
          月]和中位无进展生存期[median progression-free sur‐
                                                              ICER）。
          vival（mPFS）：7.2个月 vs. 5.7个月]。在目前已发布的国               1.3 健康效用值和转移概率
          际食管癌免疫治疗临床试验中，ORIENT-15获得了死亡                            ORIENT-15研究并未报道效用值，故本研究中的效
          风险下降大且生存获益佳的数据，《中国临床肿瘤学会                            用参数主要来自于文献。检索中国知网和PubMed数据
         （CSCO）食管癌诊疗指南（2022 版）》也对其提出了规范                       库，中文检索词为“食管癌”“分区生存模型”“化疗”“PD-
          使用和推荐的意见 。                                          1”，英 文 检 索 词 为“esophageal  carcinoma”“chemo‐
                          [7]
              信迪利单抗联合化疗方案于 2022 年 6 月正式在我                     therapy”“cost-effectiveness analysis”“PD-1”，共获得相关
          国获批 ESCC 一线治疗适应证 ，丰富了食管癌的治疗                         文献 4 篇（中文 3 篇、英文 1 篇）     [11―14] ，其 PFS 状态的效用
                                     [8]
          方案，但该方案的经济性研究尚未见报道。基于此，本研究                          值均为 0.741，PD 状态的效用值均为 0.581，故本研究也
          从我国卫生体系角度出发，通过建立Markov模型评估信                         取这2个数值。将ORIENT-15研究中KM曲线的数据使
          迪利单抗联合化疗方案对比单用化疗方案一线治疗局                             用 GetData 软件进行提取，再按照生存函数的要求进行
          部晚期、复发或转移性ESCC的经济性，旨在为临床选择                          处理并通过R 4.2.0软件的survHE程序包进行生存数据
          更具经济性的 ESCC 一线治疗方案提供参考，使患者在                         重构，然后应用Exponential、Gamma、Generalized Gamma、
          获得最佳治疗效果的同时承受相对较小的经济负担。                             Gompertz、Weibull、Log-logistic、Log-normal 等分布函数


          · 346 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 3                               中国药房  2023年第34卷第3期
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