Page 44 - 《中国药房》2023年2期

Mas 蛋白表达显著升高（P＜0.05）；与 A779 组比较， 化酶抑制剂、ACE受体抑制剂）的催化结构域与MMP相
A779+等效剂量和 A779+高剂量组的 Ang-（1-7）和 Mas 近，都可以间接抑制 MMP，改善心梗后心室重构 。因
[14]
差异均无统计学意义（P＞0.05），只有A779+高剂量组的 此，本实验选择临床常用治疗心衰的药物氯沙坦钾片作
ACE2蛋白表达显著升高（P＜0.05）。 为阳性对照药物，其抑制心肌纤维化、改善心功能的作
2.0 用在本实验中也得到了验证。MMP活性受到内源性组
ACE2 92 kDa 1.5 c c 织抑制剂（TIMPs）的严格调控，研究表明TIMP-1缺乏将
ACE2/GAPDH 1.0
Ang-（1-7） 50 kDa b 导致 MMP 活性增加，将促进心室重构，加速心衰的发
[16]
Mas 37 kDa 0.5 a 生 。sST-2可作为诱饵受体与白细胞介素33（IL-33）结
a
GAPDH 36 kDa 合，减弱了 IL-33/跨模型致瘤性抑制因子 2 信号通路对
0
[17]
心肌的保护作用 。本研究中，模型组大鼠 MMP-2、
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ Ⅷ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ Ⅷ
A.蛋白相对表达电泳图 B. ACE2表达水平
MMP-9、sST-2水平明显升高，TIMP-1水平下降，提示心
2.0 1.5
梗后心衰模型大鼠发生了心肌纤维化改变。经葶苈大
/GAPDH 1.5 c c 1.0 c c 枣泻肺汤治疗后，各项指标得到改善，高剂量组MMP-2、
（ 1-7 ） 1.0 a c Mas/GAPDH 0.5 a MMP-9、sST-2水平明显降低，TIMP-1水平明显升高，提
Ang- 0.5 a a 示心梗后心衰模型大鼠的心肌纤维化得到抑制，心室重
0 0 构得到改善。
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ Ⅷ Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ Ⅶ Ⅷ
C. Ang-（1-7）表达水平 D. Mas表达水平 4.3 葶苈大枣泻肺汤可增强 ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴
Ⅰ：假手术组；Ⅱ：模型组；Ⅲ：A779组；Ⅳ：A779+等效剂量组； 表达，改善心室重构
Ⅴ：A779+高剂量组；Ⅵ：等效剂量组；Ⅶ：高剂量组；Ⅷ.氯沙坦组；a：与 ACE2 广泛表达于心肌细胞、心脏成纤维细胞和冠
假手术组比较，P＜0.05；b：与A779组比较，P＜0.05；c：与模型组比较，
状内皮细胞，是一种重要的 RAS 调节因子，能减轻 Ang
P＜0.05 [18]
图4 各组大鼠心肌组织中 ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴相 Ⅱ/AT1R介导的有害作用 。研究表明，ACE2活性的增
加可导致ACE2/Ang-（1-7）轴的激活，从而起到预防心脏
关蛋白的表达情况
[19]
病的作用；ACE2过表达可改善心梗诱导的心脏重构 。
4 讨论 Ang-（1-7）可以改善心功能和心室重构 ，减轻心肌纤维
[20]
4.1 葶苈大枣泻肺汤可降低心肌 Hyp、胶原蛋白含量， 化 。Mas作为Ang-（1-7）的受体蛋白，可以通过减少心
[21]
改善心室重构 肌炎症细胞浸润和酪氨酸羟化酶的表达，抑制心肌纤维
心肌进行性纤维化是心梗后心衰的主要病理改 化和肥大的进展 。因此，作为 RAS 系统的非典型轴，
[22]
[11]
变 。当心肌细胞受到应激损伤时，一方面肌成纤维细 ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴的激活可以改善心室重构，对
胞增殖、迁移和收缩能力增强，另一方面心肌细胞外基 心脏具有很好的保护作用。
质主要成分 COLⅠ、COLⅢ表达上调，且Ⅰ型比Ⅲ型上 本研究中，心梗后心衰模型大鼠LVEF降低，胶原纤
[12]
调更明显 。Hyp由多肽链上脯氨酸残基羟基化作用形 维沉积，Hyp含量增多，MMP、TIMP-1发生改变，心肌组
[13]
成，对胶原蛋白的机械稳定性和热稳定性非常重要 ， 织中 ACE2、Mas、Ang-（1-7）蛋白表达降低，心室重构明
因此在心肌纤维化发生时，随着胶原蛋白水平升高，常 显。经葶苈大枣泻肺汤治疗后，心肌纤维化得到改善，
伴有Hyp含量升高。本研究中，模型组心肌组织间有蓝 ACE2、Mas、Ang-（1-7）蛋白表达显著增多，提示葶苈大
色的胶原纤维沉积，心肌细胞排列紊乱；Hyp含量增多； 枣泻肺汤可通过激活ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴通路抑制
COLⅠ和 COLⅢ着色程度明显加重，表达增多，提示心 纤维化，改善心室重构。
肌发生纤维化。经葶苈大枣泻肺汤治疗后，蓝色胶原着 A779 是 Mas 受体拮抗剂，对揭示 ACE2-Ang-（1-7）
色程度明显减轻，心肌组织中COLⅠ、COLⅢ、Hyp含量 -Mas 轴的生理作用具有非常重要的意义 。给予A779
[21]
明显降低，表明心肌纤维化减轻。 后，大鼠心肌组织中ACE2、Ang-（1-7）、Mas蛋白表达均
4.2 葶苈大枣泻肺汤可调节血清 MMP-2、MMP-9、 明显降低；给予A779+葶苈大枣泻肺汤后，A779+等效剂
TIMP-1、sST-2水平，减缓心室重构 量组ACE2、Ang-（1-7）、Mas蛋白表达无明显改善，尽管
MMP 在心室重构过程中发挥着关键作用，可通过 A779+高剂量组 ACE2 蛋白表达呈现明显升高，但其余
促进细胞外基质周转和炎症信号传导来调节该过程 。 轴蛋白的表达改善并不理想，表明葶苈大枣泻肺汤对
[14]
实验研究表明，心肌组成型活性 MMP-2 过度表达会造 ACE2-Ang-（1-7）-Mas 轴的激活作用被 A779 抑制，其改
成肌钙蛋白水解、心肌线粒体功能障碍、左心室重塑和 善心肌纤维化的作用减弱。
收缩性心衰；而 MMP-9 水平升高则会损害心脏代谢 。 综上所述，ACE2-Ang（1-7）-Mas轴与心肌纤维化密
[15]
目前，一些用于治疗心衰的一线用药（如血管紧张素转 切相关；葶苈大枣泻肺汤不仅可以降低心衰模型大鼠心

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