Page 133 - 《中国药房》2023年1期
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1.1 基于肿瘤微环境设计的响应系统 对正常组织的毒副作用。另外，有研究者将PTX和槲皮
1.1.1 pH 敏感响应性系统 基于肿瘤组织低 pH 值的 素利用超声法制备了具有 pH/GSH 双响应性的纳米系
特性，Zhong等 利用具有电负性的钝顶螺旋藻通过静电 统。该纳米递送系统可抑制 P 糖蛋白对 PTX 的外排作
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作用包载了具有正电荷的阿霉素（doxorubicin，DOX）， 用，从而有效增强 PTX 在特定区域的抗肿瘤作用，提高
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该载药系统到达弱酸性的肿瘤组织后即可解离，释放 了对 PTX 耐药的乳腺癌患者的治疗效果 。由此可知，
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DOX，从而发挥抗乳腺癌的目的。Wang等 同样利用静 利用肿瘤组织特有的GSH和ROS过表达特性来设计的
电作用将紫杉醇（paclitaxel，PTX）吸附在金纳米点（gold 纳米递送系统已逐渐成为了抗肿瘤药物研发的新方向。
nanodots，AuNDs）上 ，再 以 聚 赖 氨 酸（poly-L-lysine， 1.2 温敏响应性系统
PLL）为外壳进行包覆，制备了 AuNDs-PTX-PLL 载药系 不同于上述利用肿瘤组织特有的病理特性，有研究
统。该纳米递送系统具有较好的 pH 响应性，可以在正 者拟通过构建温敏性药物递送系统，实现药物的局部释
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常组织中保持稳定，在肿瘤的弱酸性环境中靶向释放， 放和治疗肿瘤的作用。比如，Zhang等 将免疫调节剂雷
减少了对正常组织的损伤和毒副作用，实现了智能响应 西莫特包载于含有硫酸亚铁（FeSO4 ）的温敏脂质体中，
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给药。Guo 等 利用前药策略制备了具有双 pH 响应性 注射给乳腺癌模型小鼠，经高温（42 °C）干预后，雷西莫
的纳米递送系统：先将聚赖氨酸的－NH2－用二甲基马 特能有效释放于肿瘤组织中；进一步与 αPD-1 联用，能
来酸酐进行修饰，并通过化学键接合DOX，最后再通过 有效抑制肿瘤生长并延长乳腺癌模型小鼠的生存期。
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物理方式包载拉帕替尼。该纳米递送系统在正常生理 Li等 将姜黄素包载于脂质体中，然后外层包裹上壳聚
环境下显负电性，当其通过高通透性和滞留（enhanced 糖凝胶，形成一种递送系统。该递送系统在室温条件下
permeability and retention，EPR）效应到达弱酸性的肿瘤 为液体流动状，但是在37 °C环境中可快速凝结成胶状。
组织后，释放DOX和拉帕替尼，从而发挥两药协同抑制 小鼠体内乳腺癌复发实验表明，该纳米递送系统能抑制
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乳腺癌细胞生长的目的。Singh 等 用 PTX 与氧化铜 肿瘤切除后乳腺癌的复发。该递送系统有望应用于手
（CuO）纳米粒偶联，并用聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸 术切除的乳腺癌患者，当手术切除乳腺肿瘤后，在手术
酯（PHBV）包覆，随后用聚乙二醇（polyethyleneglycol， 部位局部给予该载药系统，可利用其缓释作用达到抑制
PEG）的－NH2－和叶酸（folic acid，FA）进行修饰，制得 乳腺癌复发的作用。另外，该载药系统还可避免药物在
具有 pH 敏感性的 CuO-PTX@PHBV-PEG-FA 纳米递送 其他组织部位的蓄积，从而起到降低毒副作用的效果。
系统。该系统具有良好的稳定性、安全性、生物相容性 1.3 基于肿瘤细胞膜表面特有蛋白的纳米递送系统
和可分散性，对乳腺癌 MCF-7 细胞有细胞毒性，可产生 由磷脂等分子构成的纳米递送系统，由于具有与生
ROS导致乳腺癌细胞发生氧化应激损伤，从而发挥抑制 物膜相似的结构，因此可通过相融作用促进药物进入乳
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乳腺癌细胞生长的作用。由此可见，利用肿瘤组织低 腺癌细胞中 。除此之外，很多文献报道利用肿瘤细胞
pH值的特性来实现靶向给药在抗肿瘤药物研发中具有 膜表面特有的蛋白，根据受体-配体相互作用制备了具
重要意义。 有主动靶向作用的纳米递送系统，进而增加乳腺癌细胞
1.1.2 GSH 和 ROS 响应性系统 利用肿瘤微环境特有 对药物的摄取。例如，Landgraf 等 用亲骨转移乳腺癌
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的GSH和ROS过表达的特性，设计GSH和ROS响应性 细胞表面过表达的表皮生长因子受体构建的喜树碱纳
系统也是抗肿瘤药物研究的热点。比如，Ma 等 先将 米递送系统，能通过硅纳米颗粒靶向递送喜树碱，从而
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PEG和伏立诺他通过具有GSH响应性的二硫键连接，再 减少乳腺癌转移。Yadav等 用大部分乳腺癌细胞都会
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进一步包载他莫昔芬。该递送系统所包载的伏立诺他 过表达的整合素 ανβ3，制备了环状 RGD 修饰的雷洛昔
和他莫昔芬，可通过不同的作用机制，协同抑制乳腺癌 芬壳聚糖纳米粒。该纳米递送系统可选择性地抑制乳
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细胞的增殖，从而抑制乳腺癌的恶化。Dong等 也利用 腺癌组织的血管生成与肿瘤生长，减少对正常组织的毒
相似的方法，将 PEG 和 PTX 通过对硼酸酯苄基进行连 副作用。另外，还有研究者分别基于透明质酸和聚肽制
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接，制备了具有 ROS 响应性的 PTX 前药系统。该系统 备了靶向CD44 [14―16] 和靶向人表皮生长因子受体2 的纳
极大地提高了PTX的载药量，体外释放实验也证实该系 米递送系统，这些纳米递送系统均可靶向乳腺癌细胞，
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统具有良好的ROS响应性。Tang等 将DOX、甘草次酸 从而发挥抗乳腺癌作用。由此可见，通过靶向修饰纳米
（glycyrrhetinic acid，GA）和单甲氧基聚乙二醇聚己内酯 递送系统提高乳腺癌细胞对药物的主动摄取作用，也逐
（monomethoxy polyethylene glycol polycaprolactone， 渐成为抗肿瘤药物研发的新方向。
MPEG-PCL）用纳米沉降法制得 M-DOX-GA 纳米载药 1.4 基于生物膜的纳米递送系统
系统。该系统在提高DOX、GA的水不溶性和低生物利 随着生物技术的发展，内源性生物膜越来越受到研
用度的同时，还可以在高GSH水平的条件下将两者释放 究者的重视。这些生物膜除了具有普通纳米递送系统
到乳腺癌细胞中，延长其在体内的半衰期，从而减少其 的优势外，还具有良好的靶向性、相容性，同时能实现免
中国药房 2023年第34卷第1期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 1 · 123 ·
