Page 128 - 《中国药房》2023年1期
P. 128

逻辑回归等。（2）决策树算法：根据数据的属性采用树状                          的影响因素差异较大，导致模型的外推性和适用性不
          结构建立决策模型，代表算法有分类回归树、多元自适                            强 [12―14] 。机器学习可将所有可能的影响因素纳入分析，
          应回归样条等。（3）贝叶斯算法：基于贝叶斯定理的一类                          外推性和实用性更强。
          算法，代表算法有朴素贝叶斯、贝叶斯网络等。（4）基于                          2.1 他克莫司
          核的算法：将输入数据映射到高维空间中，并在高维空                                他克莫司是目前实体器官移植（如肝移植、肾移植）
          间学习得到对应的线性模型，使模型具有极强的非线性                            术后抗排斥反应的一线用药。国内学者任斌教授团队
                                                                                                 [15]
          表达能力，代表算法有支持向量机、径向基函数等。（5）                          通过人工神经网络模型预测了肾移植 和肝移植患
          人工神经网络：模拟生物神经网络，通过大量节点互相                            者 [7―8， 16] 体内的他克莫司血药浓度，进行了个体化给药研
          连接构成网络，代表算法有感知器神经网络、反向传                             究。该团队以患者性别、年龄、体质量、身高、术后时间、
          递等。                                                 他克莫司每日剂量或累积剂量、免疫抑制方案（二联或
          1.2 半监督式学习                                          三联）、他克莫司浓度测定前3 d（或测定前4 d）各项实验
              在半监督式学习中，输入的数据部分被标识，部分                          室检查结果以及合并用药等为输入变量，采用神经网络
          未被标识，这种学习模型可以用来预测，但是模型首先                            方法建模，利用遗传算法配合动量法优化网络参数，最
          需要学习数据的内在结构以便合理地组织数据来进行                             终建立基于人工神经网络的他克莫司血药浓度预测模
          预测。半监督式学习的算法大多是常用监督式学习算                             型，预测他克莫司血药浓度。以平均预测误差和平均绝
          法的延伸，即先对未标识数据进行建模，在此基础上再                            对误差为参数进行评估，同时与多元线性回归和群体药
          对标识的数据进行预测，如图论推理算法或者拉普拉斯                            动学常用的非线性混合效应模型进行对比，结果发现，
          支持向量机等。                                             其所建立的人工神经网络模型在预测的相关性、准确性
                                                                                           [17]
          1.3 非监督式学习                                          和精密度方面都要更优。Chen 等 也采用人工神经网
              在非监督式学习中，数据并不被特别标识，学习的                          络模型，以性别、年龄、体质量、受者和供者的巨细胞病
          目的是推断出数据的一些内在结构。该算法主要用于                             毒状态、移植时长、实验室检查指标为变量，预测了美国
          聚类和降维，其中用于聚类的主要有 K-均值算法、分层                          肝移植患者他克莫司的血药浓度。结果显示，他克莫司
          聚类等，用于降维的主要有主成分分析、偏最小二乘回                            模型预测值与实测值无明显差异[（12.05±2.67）ng/mL
          归等。                                                 vs. （12.14±2.64）ng/mL，P＝0.80]，平 均 绝 对 误 差 为
          1.4 强化学习                                            1.74 ng/mL。这表明，使用人工神经网络模型可精确预
              强化学习的工作机制是将机器放在一个能让其通                           测肝移植患者的他克莫司血药浓度，指导移植患者精准
          过反复试错来训练自己的环境中，从过去的经验中进行                            化个体化用药。Thishya 等 也采用人工神经网络模型
                                                                                     [18]
          学习，通过学习策略达成回报最大化。其与监督式学                             预测了他克莫司在肾移植患者中的生物利用度，并尝试
          习、非监督式学习等的最大不同之处在于，其是通过与                            解释 ABCB1 和 CYP3A5 基因多态性对他克莫司生物利
          环境之间的交互和反馈来学习的，例如马尔可夫模型。                            用度的影响。结果发现，CYP3A5*3 等位基因和 ABCB1
          1.5 其他                                              基因与他克莫司的生物利用度高度相关；ABCB1 联合
              除了以上单个的算法外，目前集成学习算法也在逐                          CYP3A5*3基因对预测他克莫司生物利用度具有更好的
          渐流行。集成学习算法本身不算一种单独的机器学习                             效果，有利于改善治疗效果并预防毒性。
          算法，而是通过构建并结合多个机器学习器来完成学习                                除人工神经网络模型外，其他机器学习模型也在他
          任务，集各种算法的优点于一体，能在机器学习算法中                            克莫司个体化用药中有所应用。Cai 等 收集了 182 例
                                                                                                [19]
          拥有较高的准确率，但同时训练过程会相对复杂、效                             肾移植术后至少3个月的患者数据，纳入了包括内源性
          率较低。目前常见的集成学习算法主要有 2 种：基于                           CYP3A4表型、CYP3A5基因型和一些常规的实验室检查
          Bagging的算法（如随机森林）和基于Boosting的算法[如                   数据以及基本人口信息学资料，通过建立随机森林模型
          梯度提升树、自适应增强和极致梯度提升（eXtreme                          实现了对肾移植患者他克莫司血药浓度和剂量的精准
                                                                            [20]
          Gradient Boosting， XGBoost）]。                       预测。Seeling 等 应用回归树模型预测了肾移植患者
          2 机器学习在免疫抑制剂个体化给药中的应用                               他克莫司的血药浓度水平，并将该模型转化为知识库，
              临床常用的免疫抑制剂有他克莫司、环孢素 A、霉                         直接整合应用于维也纳总医院的信息系统中。Tang
                                                                [21]
          酚酸等，是移植术后抗排斥反应的基础用药。由于这类                            等 比较了多元线性回归和其他 8 种机器学习算法（人
          药物治疗窗窄，药动学存在明显的个体内及个体之间的                            工神经网络、多元自适应回归、回归树、增长回归树、支
          差异，常需通过监测血药浓度以优化给药剂量，确保药                            持向量回归、随机森林回归、套索回归和贝叶斯加性回
          物处于安全有效的治疗范围。目前已有较多基于群体                             归树）在预测他克莫司稳定剂量方面的性能，以平均绝
          药动学的免疫抑制剂个体化用药模型，但各模型间纳入                            对误差为指标进行判断。结果发现，8 种机器学习算法


          · 118 ·    China Pharmacy  2023 Vol. 34  No. 1                               中国药房  2023年第34卷第1期
   123   124   125   126   127   128   129   130   131   132   133