Page 129 - 《中国药房》2023年1期
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构建的模型结果相似，其中回归树模型在训练集和验证 测结果比传统模型的结果精确；而3种神经网络模型结
集中均获得了最优的预测性能，优于传统多元线性回归 果间差异无统计学意义，且与集成模型结果的差异也无
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模型。Woillard 等 采用 4 种机器学习模型对他克莫司 统计学意义。这提示神经网络可用于环孢素的血药浓
常规制剂以及缓释制剂的药-时曲线下面积和推荐给药 度和给药剂量预测，从而辅助指导临床用药。Hoda等 [30]
剂量进行拟合，以相对平均误差和均方根误差为指标进 采用进化算法预测了环孢素的全血谷浓度，其将 101 名
行评价，并与群体药动学模型进行比较。结果发现，基 接收心脏移植并使用环孢素治疗的患者，随机分为训练
于 3 个浓度点的 XGBoost 算法得到的拟合结果最优，但 集（n＝64）和测试集（n＝37），将年龄、性别、体质量、身
目前这种学习算法需要大样本量的原始数据，具有局限 体质量指数、住院时间、移植术后时长、免疫抑制方案、
性。针对这一局限性，该团队随后利用文献报道的群体 血清肌酐、胆红素水平、环孢素日剂量等15个数字变量
药动学数据，采用蒙特卡洛法拟合扩大样本量后，仍以 和50个符号变量纳入研究，随后将预测浓度与实测浓度
基于 3 个浓度点的 XGBoost 算法建模。结果发现，该模 进行比较。结果显示，训练集和测试集的平均百分误差
型可用于估计他克莫司的药-时曲线下面积，从而扩展 分别为（7.1±5.4）%、（8.0±6.7）%，预测浓度和实测浓度
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了机器学习的外延性 。 的相关系数分别为 0.93、0.85，预测准确率为 80%～
2.2 环孢素 90%。通过该项技术，有望实现不用采集患者血样即可
环孢素属于钙调磷酸酶类抑制剂，常用于预防实体 准确预测患者的环孢素血药浓度，从而降低卫生系统成
[31]
器官移植受者的排斥反应，也用于治疗各种免疫介导性 本。Leclerc等 以一种树增强朴素贝叶斯网络模型，预
疾病。国内学者余俊先等 [24―26] 利用人工神经网络建立 测了儿科造血干细胞移植术后环孢素从静脉注射切换
了肾移植患者环孢素的血药浓度预测模型与个体化给 到口服给药时的给药剂量。该学者收集了某中心 10 年
药模型，所建模型预测误差率小于 20%，可有助于临床 间的儿科造血干细胞移植患者数据，将前 8 年的 157 例
[27]
根据预测模型调整剂量。徐楚鸿等 将人工神经网络 患者数据作为训练集，后2年的54例患者数据作为测试
用于预测肾移植患者术后环孢素的血药浓度，其收集了 集，将多个变量纳入建模，最终生成了一种在线决策支
60例肾移植患者环孢素的血药浓度，将身高、体质量、肝 持工具，通过在页面端口输入各变量值，即可实现对静
肾功等 13 项指标采用反向传播算法构建人工神经网络 脉注射转换为口服给药时的第一剂环孢素剂量的预测。
模型，同时采用多元线性回归法进行预测，并比较二者 2.3 霉酚酸
的预测结果。结果显示，人工神经网络模型预测值与实 霉酚酸是一种淋巴细胞增殖的强效抑制剂，有研究
测值之间相关系数 r 为 0.931 4，优于多元线性回归（r＝ 发现，霉酚酸的谷浓度与疗效及不良反应的相关性不
0.714 5），提示人工神经网络模型优于传统多元线性回 强，而体内暴露量的药-时曲线下面积与疗效及不良反
归模型，可用于环孢素的血药浓度预测。张靖悦等 建 应有较强的相关性。目前临床对于霉酚酸的监测，多采
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立了基于主成分分析-多项式曲线回归的人全血中环孢 用有限采样法，即选择 3～4 个采样点，以多元线性回归
素谷浓度的预测模型。该研究收集了 37 例确诊为免疫 构建公式推算霉酚酸的体内暴露量。但目前国内外暂
相关性全血细胞减少症并使用环孢素治疗的患者，首先 无统一的公式，不同公式计算得到的曲线下面积不同，
采用主成分分析法对33个生理生化指标降维简化，确定 使得基于曲线下面积的疗效与安全性评价缺乏室间可
了10个主成分，再以多元线性回归模型和多项式曲线回 比性。任斌教授团队采用遗传算法配合动量法优化网
归模型拟合建模。结果显示，主成分分析-多项式曲线 络参数，建立了人工神经网络，以0、0.5、2 h的血药浓度
－15
回归模型的拟合优度为1.000，均方误差为3×e ，表明 数据预测0～12 h的曲线下面积，结果显示，该人工神经网
该模型拟合优度高、均方误差较小，适用于患者环孢素 络模型的平均预测误差与平均绝对误差分别为－1.53%、
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谷浓度的预测。 9.12%，且准确度和精密度均优于多元线性回归 。此
国外不少学者也通过机器学习建立了环孢素浓度 外，该团队还通过人工神经网络以服药前及服用霉酚酸
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预测或剂量预测模型。Camps-Valls 等 将神经网络模 制剂 0.5、2 h 后的血药浓度数据预测霉酚酸的药动学。
型用于预测环孢素的个体化给药剂量。该研究共纳入 结果发现，人工神经网络平均预测误差和平均绝对误差
32 例患者，随机分为训练集（n＝22）和测试集（n＝10）， 分别为（0.39±1.24）、（0.90±0. 94） μg/mL，以霉酚酸预
将患者的年龄、体质量、性别、移植时长、给药剂量、血药 测浓度计算的药动学参数与实际浓度计算的药动学参
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浓度和肌酐水平等指标作为变量，通过建立两层链式模 数差异无统计学意义（P＞0.05） 。Woillard 等 利用
型，先预测环孢素的血药浓度，再进一步预测环孢素的 6 884例患者的12 877个霉酚酸药-时曲线下面积数据，
给药剂量，并采用3种神经网络模型以及集成模型进行 开发了基于 2 个或 3 个浓度的机器学习模型，将 75% 的
预测和验证，并与传统的时间序列常用模型——自回归 数据作为训练集，25% 的数据作为测试集。结果显示，
移动平均模型进行比较。结果发现，神经网络模型的预 该研究采用XGBoost算法建立的基于3个血药浓度点的
中国药房 2023年第34卷第1期 China Pharmacy 2023 Vol. 34 No. 1 · 119 ·
